Μελέτη των σύγχρονων θεωριών για τη δράση της εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης και υπολογιστική προσομοίωση σε μοντέλα των βασικών γαγγλίων

Abstract

Η νόσος του Parkinson αποτελεί μια προοδευτικά εξελισσόμενη νευροεκφυλιστική διαταραχή η οποία προκαλεί σταδιακή εξασθένηση της ικανότητας εκτέλεσης εθελούσιων κινήσεων και παρουσιάζεται ως άμεση συνέπεια του εκφυλισμού των ντοπαμινεργικών νευρώνων της συμπαγούς μοίρας της μέλαινας ουσίας και την επακόλουθη έλλειψη ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα. Αν και τα υποκείμενα αίτια της νόσου παραμένουν άγνωστα, στο πλαίσιο της εργασίας παρουσιάζονται οι κυριότεροι μηχανισμοί που έχουν προταθεί στην προσπάθεια σύνδεσης της παθολογίας των βασικών γαγγλίων και της συμπτωματολογίας της νόσου του Parkinson και οι οποίοι ποικίλουν σε νευροφυσιολογικό επίπεδο. Η εν τω βάθει εγκεφαλική διέγερση έχει καθιερωθεί τις τελευταίες δύο δεκαετίες ως θεραπευτική μέθοδος για τους ασθενείς με νόσο του Parkinson εξαιτίας της θεαματικής αποτελεσματικότητάς της στην ανακούφιση των συμπτωμάτων της νόσου. Ωστόσο, δεν έχει γίνει ακόμα κατορθωτή η πλήρης αποσαφήνιση των μηχανισμών μέσω των οποίων η DBS δύναται να ασκεί τις θεραπευτικές της ιδιότητες. Στα πλαίσια της προσπάθειας ερμηνείας των αποτελεσμάτων της DBS έχουν προκύψει διάφορες υποθέσεις, οι κυριότερες εκ των οποίων παρουσιάζονται, αναλύονται και συγκρίνονται στο 3ο κεφάλαιο. Με σκοπό την εφαρμογή και τον έλεγχο της αποτελεσματικότητας κάθε υπόθεσης, εφαρμόστηκε ένα μοντέλο πληθυσμιακού επιπέδου το οποίο προσομοιώνει τη λειτουργία των βασικών γαγγλίων στο οποίο ενσωματώθηκε η λειτουργία του θαλάμου. Το μοντέλο αρχικά τέθηκε σε παρκινσονική κατάσταση μέσω της μεταβολής των πλατών και των χρονικών σταθερών των μετασυναπτικών δυναμικών αποκαλύπτοντας παράλληλα την σημασία των συγχρονισμένων ταλαντώσεων στο δίκτυο των βασικών γαγγλίων και πιο συγκεκριμένα στον κλειστό βρόγχο που σχηματίζουν ο υποθαλαμικός πυρήνας και η εξωτερική μοίρα της ωχράς σφαίρας, στην εμφάνιση του παρκινσονισμού. Ακολούθως υλοποιήθηκε η επίδραση της DBS στο μοντέλο μέσω μιας επιπλέον εισόδου δυναμικού και μιας πολλαπλασιαστικής παραμέτρου στην έξοδο του υποθαλαμικού πυρήνα, και εξετάστηκε η απόκριση του μοντέλου επιλέγοντας τις κατάλληλες τιμές ή/και συναρτησιακές μορφές για τα επιπλέον στοιχεία που εισήχθησαν. Αναλύοντας τα αποτελέσματα των προσομοιώσεων, καταλήξαμε στο χαρακτηρισμό της υπόθεσης που θέλει την DBS μέσω ενός συνδιασμού αναστολής και ευόδωσης να αντικαθιστά την παθολογική έξοδο των πυρήνων με ένα πιο κανονικό μοτίβο πυροδότησης, ως την επικρατέστερη για την ερμηνεία των θεραπευτικών αποτελεσμάτων της DBS.

Parkinson’s disease is a progressive neurodegenerative disorder which gradually weakens the ability to perform voluntary movements, and occurs as a direct consequence of the degeneration of the Substancia nigra pars compacta’s dopaminergic neurons and the subsequent lack of dopamine in the striatum. Although the underlying causes remain unknown, in this thesis we present the main suggested mechanisms who attempt to connect the pathology of the basal ganglia with the symptomatology of the disease. These mechanisms vary in neuropsysiological level. Because of the spectacular effectiveness in relieving the symptoms of the Parkinsonian patients, deep brain stimulation has been established for the last two decades as an effective therapeutic treatment for Parkinson’s disease. Nevertheless, the mechanism through which DBS exerts its therapeutic properties has not yet been fully clarified. Several studies have suggested from time to time different mechanisms. The main mechanisms are presented and analysed in detail in chapter 3. In order to apply and check the effectiveness of each hypothesis, we used a population level computational model of basal ganglia on which we incorporated the function of the thalamus. The model was initially put in parkinsonian mode through alterations in the amplitudes and the time constants of the postsynaptic potentials. At that point the model reveiled the main cause for the parkinsonian condition: the intense synchronized oscillations that take place in the closed loop formed by STN and GPe. Afterwards, we implemented the effect of DBS on the model through an extra potential input and a multiplicative parameter at the output of the STN and we checked the response for appropriate values and/or functional forms of the extra components. After analyzing the results of the simulation we came to the conclusion that the most valid hypothesis for the explanation of how DBS works is the one consistent with the replacement of the pathological nuclei output with a more regular firing pattern.