Μοριακή πρόσδεση ενώσεων με δράση στο ένζυμο της κυκλοοξυγονάσης-Σχεδιασμός και σύνθεση νέων αναστολέων του ενζύμου

Ρακοβίτης, Νικόλαος; Rakovitis, Nikolaos

dc.contributor.author	Ρακοβίτης, Νικόλαος	el
dc.contributor.author	Rakovitis, Nikolaos	en
dc.date.accessioned	2016-02-02T11:19:33Z
dc.date.available	2016-02-02T11:19:33Z
dc.date.issued	2016-02-02
dc.identifier.uri	https://dspace.lib.ntua.gr/xmlui/handle/123456789/41908
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.26240/heal.ntua.11230
dc.rights	Αναφορά Δημιουργού-Όχι Παράγωγα Έργα 3.0 Ελλάδα	*
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nd/3.0/gr/	*
dc.subject	Κυκλοοξυγονάση	el
dc.subject	Cyclooxygenase	en
dc.subject	Μελέτη πρόσδεσης	el
dc.subject	Κινολινόνες	el
dc.subject	Μοριακή μοντελοποίηση	el
dc.subject	Docking studies	en
dc.subject	Quinolinone	en
dc.subject	Molecular modeling	en
dc.title	Μοριακή πρόσδεση ενώσεων με δράση στο ένζυμο της κυκλοοξυγονάσης-Σχεδιασμός και σύνθεση νέων αναστολέων του ενζύμου	el
heal.type	bachelorThesis
heal.classification	Φαρμακευτική χημεία	el
heal.language	el
heal.access	free
heal.recordProvider	ntua	el
heal.publicationDate	2015-09-30
heal.abstract	Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι αρχικά η μελέτη πρόσδεσης μιας ‘βιβλιοθήκης’ νέων οργανικών ενώσεων στο ένζυμο κυκλοοξυγονάση-2 και στην συνέχεια ο σχεδιασμός και η σύνθεση νέων μορίων με πιθανή ισχυρή ικανότητα αναστολής του ενζύμου. Για τις in silico μελέτες πρόσδεσης, χρησιμοποιήθηκε η κρυσταλλική δομή της κυκλοοξυγονάσης-2 από τον οργανισμό mus musculus και εφόσον ήταν γνωστή η αλληλουχία της ανθρώπινης πρωτεΐνης, κατασκευάστηκε το ομόλογο μοντέλο της με την βοήθεια της γλώσσας προγραμματισμού python και βρέθηκε ότι οι δυο δομές έχουν μεγάλη ομολογία καθώς και ομοιότητες στην διαμόρφωση στο ενεργό κέντρο και κατά συνέπεια την ίδια λειτουργικότητα. Στην συνέχεια, έγινε επικύρωση της μεθόδου με υπολογισμούς Μοριακής Πρόσδεσης απλής και αυξημένης ακρίβειας και αφού επιβεβαιώθηκε ότι μπορεί να χρησιμοποιηθεί η συγκεκριμένη κρυσταλλική δομή, μελετήθηκαν 570 μόρια, ως προς την δυνατότητα πρόσδεσης τους στην κυκλοοξυγονάση-2 με την βοήθεια του λογισμικού maestro της Schrödinger. Προσδιορίστηκαν 50 μόρια τα οποία είναι πιθανοί παρεμποδιστές αναστολείς της δράσης του ενζύμου.. Την καλύτερη πρόσδεση από όλα τα μόρια παρουσίασε το καρβοξαμίδιο της Ν- φαινυλο- 4-υδροξυ-2-κινολινόνης, και για αυτό τον λόγο σχεδιάστηκαν μόρια, τα οποία είχαν μικρές διαφορές σε σχέση με το συγκεκριμένο μόριο για να μελετηθεί αν παρουσιάζουν μεγαλύτερη δυνατότητα πρόσδεσης. Σχεδιάστηκαν συνολικά 41 μόρια, στα οποία έγινε μελέτη πρόσδεσης απλής και σύνθετης ακρίβειας, ενώ επίσης πραγματοποιήθηκε μελέτη επαγόμενης προσαρμογής πρόσδεση. Το σύνολο σχεδόν των μορίων παρουσίαζε ικανοποιητική πρόσδεση στο ενεργό κέντρο της κυκλοοξυγονάσης-2, χωρίς όμως κάποιο να παρουσιάζει καλύτερη πρόσδεση από το αρχικό.Στη συνέχεια, έγινε προσπάθεια σύνθεσης των μορίων που παρουσίασαν την καλύτερη πρόσδεση, σύμφωνα με τα αποτελέσματα της in silico μελέτης, στο εργαστήριο Οργανικής Χημείας της σχολής Χημικών Μηχανικών ΕΜΠ. Συνολικά συντέθηκαν 8 προϊόντα εκ των οποίων 3 είναι τελικά προϊόντα και ανήκουν στην κατηγορία των κινολινονών. Οι θεωρητικές μελέτες πραγματοποιήθηκαν στο Ινστιτούτο Βιολογίας, Φαρμακευτικής Χημείας και Βιοτεχνολογίας στο Εθνικό Ίδρυμα Ερευνών.	el
heal.abstract	The aim of this diploma thesis is to find new inhibitors of the enzyme cyclooxygenase-2 (COX-2) through studies of virtual screening using molecular binding programs (in silico docking) and to synthesize some of the compounds that present promising inhibitory activity. Therefore, the crystal structure of cyclooxygenase-2 from mus musculus was used as well as the sequence of amino acids of human cyclooxygenase-2 and the crystallized structure of human cyclooxygenase-2 was created. The structure was created with the programming language python and it appeared that the crystal structure had the samesimilary especially at the active site of the enzyme thus share the same functionality. Afterwards, the validation of the method was performed with standard and extra precision calculations and it was confirmed that the crystallized structure can be used for docking studies. Therefore, 570 molecules were used for docking studies with the program maestro of Schrödinger. 50 of these molecules had satisfactory results and as a result they can be considered as potentialCOX-2 inhibitors. The quinolinone analogue 4-hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-1-phenyl-1,2- dihydroquinoline-3-carboxamide (Sheme 1) had the best docking score among all the studied molecules. As a result 41 new molecules, possessing structural modifications of the lead compound were designed in order to discover a molecule with better docking score. The computations were performed with standard and extra precision and the method of induce fit docking was also used. The results showed that the majority of the molecules can inhibit cyclooxygenase-2, but none of the molecules had better docking score. The molecules with the best docking scores were synthesized in order to be studied in vitro for their COX-2 inhibitory activity.	en
heal.advisorName	Δέτση, Αναστασία	el
heal.committeeMemberName	Τόπακας, Ευάγγελος	el
heal.committeeMemberName	Τσόπελας, Φώτιος	el
heal.academicPublisher	Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο. Σχολή Χημικών Μηχανικών. Τομέας Χημικών Επιστημών (I)	el
heal.academicPublisherID	ntua
heal.numberOfPages	174 σ.
heal.fullTextAvailability	true