ΕΙΔΙΚΑ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ ΠΟΙΟΤΗΤΑΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΧΟΡΗΓΟΥΜΕΝΩΝ ΑΠΟ ΤΟ ΣΤΟΜΑ - ΠΕΔΙΟ ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΥ, ΒΙΟΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗΣ ΚΑΙ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΔΙΕΡΓΑΣΙΩΝ ΜΕ ΑΝΑΤΡΟΦΟΔΟΤΗΣΗ

Χατζηζαχαριά, Καλλιόπη; Chatzizacharia, Kalliopi

dc.contributor.author	Χατζηζαχαριά, Καλλιόπη	el
dc.contributor.author	Chatzizacharia, Kalliopi	en
dc.date.accessioned	2016-03-21T11:29:42Z
dc.date.available	2016-03-21T11:29:42Z
dc.date.issued	2016-03-21
dc.identifier.uri	https://dspace.lib.ntua.gr/xmlui/handle/123456789/42205
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.26240/heal.ntua.2142
dc.rights	Αναφορά Δημιουργού-Μη Εμπορική Χρήση-Όχι Παράγωγα Έργα 3.0 Ελλάδα	*
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/gr/	*
dc.subject	Πεδίο Σχεδιασμού, Σχεδιασμός Πειραμάτων, BCS, έλεγχος πρόδρασης, Λανθάνουσες Μεταβλητές	el
dc.subject	Design Space, Design of Experiment, BCS, Feed-Forward Control, Latent Variable models	en
dc.title	ΕΙΔΙΚΑ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ ΠΟΙΟΤΗΤΑΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΧΟΡΗΓΟΥΜΕΝΩΝ ΑΠΟ ΤΟ ΣΤΟΜΑ - ΠΕΔΙΟ ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΥ, ΒΙΟΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗΣ ΚΑΙ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΔΙΕΡΓΑΣΙΩΝ ΜΕ ΑΝΑΤΡΟΦΟΔΟΤΗΣΗ	el
dc.contributor.department	Σύνθεσης και Ανάπτυξης Χημικών Βιομηχανιών, Εργαστήριο Οργανικής Χημικής Τεχνολογίας	el
heal.type	doctoralThesis
heal.classification	ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ	el
heal.classification	ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΡΕΥΝΑ	el
heal.classificationURI	http://data.seab.gr/concepts/a5429522f6451a1e41509b198dd0637ba3b9a90f
heal.classificationURI	http://data.seab.gr/concepts/768a8826ce34b454ade3bfe82fe1487b73caa9c9
heal.language	el
heal.access	free
heal.recordProvider	ntua	el
heal.publicationDate	2016-02-26
heal.abstract	Μια σύγχρονη επιστημονική προσέγγιση της ανάπτυξης φαρμακευτικών προϊόντων αποτελεί ο Ποιοτικός Σχεδιασμός (Quality by Design, QbD), ο οποίος δίνει έμφαση στη βαθιά κατανόηση του προϊόντος και της διαδικασίας που το παράγει. Στα πλαίσια του QbD, παρουσιάζονται μέθοδοι προσδιορισμού του Χώρου Σχεδιασμού (Design Space, DS), προκειμένου να διευκολυνθεί η ευελιξία του σχεδιασμού, η συνεχής βελτίωση χωρίς την ανάγκη μετα-εγκριτικών αλλαγών, η ασφαλέστερη αναγωγή σε μεγαλύτερη κλίμακα, καθώς και η γενικότερη συνεργασία με τις Ρυθμιστικές Αρχές, πάντα τηρώντας τις εξαρχής αυστηρά ορισμένες προδιαγραφές. Από τη βιβλιογραφία, σκιαγραφούνται διάφορα εργαλεία για αυτόν το σκοπό, χωρίς όμως την ταυτόχρονη σύγκριση ή το συνδυασμό διαφορετικών μεθόδων, συνυπολογίζοντας το είδος των πειραματικών δεδομένων που χρησιμοποιήθηκαν. Στην παρούσα διατριβή, λαμβάνοντας αυτά υπόψη, διεξάγεται παράλληλα και η συγκριτική αξιολόγηση των αποτελεσμάτων των εφαρμοζόμενων μεθόδων. Επιπρόσθετα, στην περίπτωση των γενόσημων φαρμάκων, η βιοϊσοδυναμία (BE) είναι ένα κρίσιμο χαρακτηριστικό, που έχει αναχθεί in-vitro στη σύγκριση του προφίλ διάλυσης με των αντίστοιχων πρωτότυπων. Αυτό το χαρακτηριστικό, εισάγεται στην παρούσα μελέτη ως ένα πρόσθετο Κρίσιμο Χαρακτηριστικό Ποιότητας (CQA) του τελικού προϊόντος στο Χώρο Σχεδιασμού, μέσα από μαθηματικά ορισμένα μεγέθη/δείκτες αποτελεσματικής σύγκρισης των καμπυλών διάλυσης. Με τον τρόπο αυτό, συνυπολογίζεται και η βιοϊσοδυναμία στην τελική απεικόνιση, αξιολόγηση και βελτιστοποίηση της συνολικής διαδικασίας. Συγκεκριμένα, ο Χώρος Σχεδιασμού προσδιορίζεται με τις εξής πολυπαραγοντικές μεθόδους: Ανάλυση Σχεδιασμού Πειραμάτων Επιφάνειας Απόκρισης (RSM) και Σχεδιασμού Μείγματος, μέθοδος Broyden, μέθοδος Τεχνητών Νευρωνικών Δικτύων (ANN) και μέθοδος πρόβλεψης Bayes (BPPA). Καθεμιά από τις διεργασίες που μελετώνται, τελικά αξιολογείται ως ένα ενιαίο σύνολο, και στην καταλληλότητα της κάθε μεθόδου συνυπολογίζεται το είδος των διαθέσιμων δεδομένων. Εάν αυτά είναι ολοκληρωμένα, με μικρή αβεβαιότητα, αποκλειστικά λόγω πειραματικών σφαλμάτων, καταλληλότερη κρίνεται η ανάλυση RSM και Σχεδιασμού Μείγματος, προσφέροντας μια αποτελεσματική μοντελοποίηση των φαρμακευτικών διεργασιών, που στην πλειοψηφία τους είναι μη-γραμμικές. Τα μοντέλα παλινδρόμησης και τα αποτελέσματα της μεθόδου αυτής, συστήνεται να επαληθεύονται με τη μέθοδο Broyden, που ουσιαστικά είναι η αντίστροφή της. Σε περίπτωση που τα δεδομένα περιέχουν σημαντικά τον παράγοντα της αβεβαιότητας και συσχέτισης δομών των υπό εξέταση μεταβλητών, η καταλληλότερη μέθοδος είναι η BPPA, ενώ εάν τα δεδομένα είναι ελλιπή, ασαφή, με άγνωστη συσχέτιση ή αντιφατικές προδιαγραφές, η μέθοδος που προτείνεται είναι τα ANNs, θεωρώντας τη διαδικασία σχεδιασμού ένα «μαύρο κουτί». Παράλληλα, διακρίνονται δύο βασικοί τρόποι προσδιορισμού του DS: η πολυπαραγοντική βελτιστοποίηση και οι «επικαλυπτόμενες αποκρίσεις». Ο πρώτος τρόπος προσδιορίζει τις τιμές-στόχους και τις «τοπικές» μέγιστες και ελάχιστες τιμές των αποκρίσεων, οδηγώντας σε έναν αυστηρά ορισμένο DS με όρια κοντά στις βέλτιστες συνθήκες, ενώ ο δεύτερος καταλήγει σε έναν ευρύτερο DS, προσδιοριζόμενο από τα συνολικά όρια που θέτουν οι κατώτερες και ανώτερες προδιαγραφές. Για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των εφαρμοζόμενων μεθόδων, το σύνθετο αυτό πρόβλημα πολλαπλών διατάσεων, απλοποιείται με τη χρήση του μεγέθους «σύνθετη επιθυμητότητα» (composite desirability). Σύμφωνα με το κριτήριο αυτό, η ανάλυση Σχεδιασμού Πειραμάτων επέδειξε την καλύτερη απόδοση, αφού τα υπό εξέταση δεδομένα είναι ολοκληρωμένα, χωρίς να διαθέτουν τα ειδικά χαρακτηριστικά, στα οποία απευθύνονται οι υπόλοιπες μέθοδοι. Υψηλή απόδοση παρουσιάζει και η μέθοδος Broyden, επαληθεύοντας τα παραγόμενα μοντέλα παλινδρόμησης της πρώτης. Η παραπάνω μελέτη, προϋποθέτει ένα σαφώς ορισμένο πλαίσιο τελικών προδιαγραφών. Ιδιαίτερα στα γενόσημα, ο προσδιορισμός αυτός σε πολύ πρώιμο στάδιο αποτελεί κοινή πρακτική των εταιριών, προσφέροντας σημαντικό πλεονέκτημα για έγκαιρη εκκίνηση των αρχικών σταδίων ανάπτυξης, λόγω του μεγάλου ανταγωνισμού μετά την επίσημη λήξη της πατέντας. Κατά τη συνήθη πρακτική, οι προδιάγραφες προσεγγίζονται συναρτήσει του μέσου όρου των μετρήσεων του φαρμάκου αναφοράς. Η μέθοδος που προτείνεται εδώ, αξιολογεί το σύστημα μετρήσεων δειγμάτων διαφορετικών παρτίδων του προϊόντος αναφοράς, εντοπίζει την κατανομή των δεδομένων και εφαρμόζει τη μέθοδο «6 σίγμα» για δεδομένα Κανονικής κατανομής, κατάλληλα τροποποιημένα ή όχι. Δύο από τα σημαντικότερα CQAs που εξετάζονται στα πλαίσια του QbD, είναι η βιοδιαθεσιμότητα και βιοϊσοδυναμία των τελικών προϊόντων. Προκειμένου να τεθούν τα πρότυπα για τα δύο αυτά μεγέθη στα φάρμακα στοματικής χορήγησης άμεσης αποδέσμευσης, η ταξινόμηση κατά BCS και BDDCS υιοθετήθηκε άμεσα από εταιρίες και Ρυθμιστικές Αρχές παγκοσμίως, με πολλά πλεονεκτήματα κατά την ανάπτυξη και αξιολόγηση πρωτότυπων και γενόσημων φαρμάκων. Ωστόσο, σημειώνονται και κάποια μειονεκτήματα, όπως η στήριξη σε κριτήρια με ετερογενή φύση, με δύσκολους ή ποικίλους τρόπους προσδιορισμού, τα διαφορετικά κριτήρια ανάμεσα στις οδηγίες των Ρυθμιστικών Αρχών παγκοσμίως και τα ασαφή όρια μετάβασης μεταξύ των επιμέρους κλάσεων. Αυτά μπορούν να αντιμετωπιστούν με μια εναλλακτική προσέγγιση του συστήματος ταξινόμησης, που παρουσιάζεται εδώ. Συγκεκριμένα, προτείνονται δύο νέα πλαίσια για τη χαρτογράφηση των τεσσάρων κλάσεων κατά BCS και BDDCS: α) ένα τρισδιάστατο ορθογώνιο σύστημα αξόνων, με συντεταγμένες τις σταθερές ρυθμού των βασικών διεργασιών που παριστάνονται στο σύστημα εξισώσεων μεταφοράς μάζας στο γαστρεντερικό σωλήνα (GIT), στο επιθηλιακό τοίχωμα και στο πλάσμα του αίματος, και β) ένα δισδιάστατο πλαίσιο, με άξονες τους λόγους του ρυθμού διάλυσης και του μεταβολισμού προς το ρυθμό ενεργούς διαπερατότητας. Αυτές οι διεργασίες επαληθεύεται ότι ουσιαστικά κυριαρχούν στην πορεία των φαρμακευτικών δισκίων και στα δύο προτεινόμενα πλαίσια. Τα όρια των κλάσεων απεικονίζονται με σαφήνεια και διακριτά, με τάση κατηγοριοποίησης των ουσιών περισσότερο σύμφωνα με το BDDCS, επιβεβαιώνοντας τον πολύ σημαντικό ρόλο του μεταβολισμού στην κατηγοριοποίηση των φαρμακευτικών ουσιών. Τέλος, μετά την ολοκλήρωση του σχεδιασμού και της ανάπτυξης, ακολουθεί το στάδιο της παραγωγής, ο αποτελεσματικός έλεγχος του οποίου είναι πολύ σημαντικός για τη διασφάλιση μιας ευέλικτης και σταθερά ποιοτικής διεργασίας και τελικού προϊόντος. Η μεταβλητότητα πρώτων υλών ή παραμέτρων διεργασίας είναι ένας συνήθης παράγοντας, με ουσιαστικές συνέπειες στην ποιότητα, μεγάλες ζημίες και κόστη καθυστερημένης λήψης διορθωτικών μέτρων. Ο έλεγχος πρόδρασης (FF) αποτελεί ένα αποτελεσματικό μέσο προς αυτήν την κατεύθυνση, καθώς και οι μέθοδοι Λανθανουσών Μεταβλητών (PLS, PCA), με σκοπό την αναγωγή των πολλαπλών μεταβλητών της διεργασίας σε έναν υπο-χώρο, πιο εύκολα ελέγξιμο και απεικονίσιμο. Συγκεκριμένα, αναπτύσσονται μοντέλα PLS, όπου τα μη-γραμμικά εμφανίζουν καλύτερη ικανότητα πρόβλεψης, ενώ προτείνεται και μια νέα προσέγγιση, που συνδυάζει αποτελεσματικά τον PCA υπο-χώρο μεταβλητών σχεδιασμού με την ανάπτυξη σχέσεων παλινδρόμησης, μέσω ανάλυσης RSM. Και οι δύο μέθοδοι περιλαμβάνουν τετραγωνικούς όρους, αλλά στη δεύτερη περίπτωση ελέγχονται και οι αλληλεπιδράσεις, άμεσα στις αποκρίσεις, απεικονίζεται παραστατικά ο συνολικός Χώρος Ελέγχου, επιτρέποντας έναν πιο άμεσο έλεγχο νέων σημείων χωρίς την ανάγκη επιπρόσθετων πειραμάτων και επιτυγχάνεται καλύτερη προσαρμογή της διαδικασίας σε περιπτώσεις μεταβλητότητας, ώστε τελικά να αποδίδεται σταθερά ένα βέλτιστο προϊόν.	el
heal.sponsor	Υποτροφία ΕΛΚΕ ΕΜΠ	el
heal.advisorName	Χατζηαβραμίδης, Δημήτρης	el
heal.committeeMemberName	Χατζηαβραμίδης, Δημήτρης	el
heal.committeeMemberName	Μαχαίρας, Παναγιώτης	el
heal.committeeMemberName	Σαρίμβεης, Χαράλαμπος	el
heal.committeeMemberName	Κούκιος, Εμμανουήλ	el
heal.committeeMemberName	Παππά, Αθηνά	el
heal.committeeMemberName	Δέτση, Αναστασία	el
heal.committeeMemberName	Τόπακας, Ευάγγελος	el
heal.academicPublisher	Σχολή Χημικών Μηχανικών	el
heal.academicPublisherID	ntua
heal.numberOfPages	118
heal.fullTextAvailability	true