In silico αναδρομική μελέτη μοριακής πρόσδεσης και σύνθεση νέων κουμαρινικών αναλόγων ως αναστολέων του ενζύμου λιποξυγονάση

Τσεγγενές, Αθανάσιος Αλέξανδρος; Tsengenes, Athanasios Alexandros

dc.contributor.author	Τσεγγενές, Αθανάσιος Αλέξανδρος	el
dc.contributor.author	Tsengenes, Athanasios Alexandros	en
dc.date.accessioned	2017-07-24T10:13:55Z
dc.date.issued	2017-07-24
dc.identifier.uri	https://dspace.lib.ntua.gr/xmlui/handle/123456789/45338
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.26240/heal.ntua.14455
dc.rights	Αναφορά Δημιουργού-Μη Εμπορική Χρήση-Όχι Παράγωγα Έργα 3.0 Ελλάδα	*
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/gr/	*
dc.subject	Λιποξυγονάση	el
dc.subject	Κουμαρίνες	el
dc.subject	Μοριακή πρόσδεση	el
dc.subject	Αναδρομική μελέτη	el
dc.subject	Οργανική σύνθεση	el
dc.subject	Lipoxygenase	en
dc.subject	Coumarins	el
dc.subject	Molecular docking	el
dc.subject	Retrospective study	el
dc.subject	Organic synthesis	el
dc.title	In silico αναδρομική μελέτη μοριακής πρόσδεσης και σύνθεση νέων κουμαρινικών αναλόγων ως αναστολέων του ενζύμου λιποξυγονάση	el
heal.type	bachelorThesis
heal.classification	Μοριακή μοντελοποίηση	el
heal.classification	Συνθετική οργανική χημεία	el
heal.classification	Φαρμακευτική χημεία	el
heal.classification	Σχεδιασμός φαρμάκων	el
heal.classification	Υπολογιστική χημεία	el
heal.classificationURI	http://data.seab.gr/concepts/8a4e0d84a18f5c12d177a4f25f30578f881b9e2e
heal.classificationURI	http://data.seab.gr/concepts/0eac867350d79d82d8ce204ed5bd71f4e192b31f
heal.classificationURI	http://data.seab.gr/concepts/7dab036d952e06a3784bcb46295e9ab9eb254ec9
heal.classificationURI	http://data.seab.gr/concepts/9dcc9978d44e54afc064af0e6065dab0189f57a8
heal.classificationURI	http://data.seab.gr/concepts/f50ad4b72cddd6bda0ddf3192c7c93e85555838e
heal.dateAvailable	2018-07-23T21:00:00Z
heal.language	el
heal.access	campus
heal.recordProvider	ntua	el
heal.publicationDate	2017-02-23
heal.abstract	Η παρούσα εργασία πραγματεύεται την in silico αναδρομική μελέτη μοριακής πρόσδεσης βιβλιοθήκης μορίων για το ένζυμο της λιποξυγονάσης, καθώς επίσης και την σύνθεση νέων κουμαρινικών αναλόγων ως αναστολέων του ενζύμου αυτού. Οι λιποξυγονάσες (LOX) είναι ένζυμα, τα οποία περιέχουν έναν σίδηρο τύπου μη-αίμης στο ενεργό τους κέντρο, και στον ανθρώπινο οργανισμό επιτελούν σημαντικό ρόλο για την βιοσύνθεση των λευκοτριενίων, παραγόντων που προκαλούν φλεγμονώδεις, αλλεργικές ασθένειες, και συνδέονται με την ογκογένεση. Αρχικά, γίνεται μια περιγραφή της δομής, της καταλυτικής πορείας και της ρύθμισης της δράσης της ανθρώπινης 5-LOX, όπως επίσης και της αλληλεπίδρασής της με παράγοντες που συμμετέχουν στην δράση της, κατά την ανοσοαπόκριση. Ακόμη, πραγματοποιείται εισαγωγή στην επιστήμη της Μοριακής Μοντελοποίησης, με έμφαση στις διεργασίες που πλαισιώνουν την in silico μοριακή πρόσδεση, και ανάλυση των αλγορίθμων της σουΐτας υπολογιστικών προγραμμάτων της εταιρίας Schrödinger. Εν συνεχεία, περιγράφεται η in silico αναδρομική μελέτη μοριακής πρόσδεσης στο ένζυμο λιποξυγονάση μιας βιβλιοθήκης μορίων που έχουν συντεθεί και χαρακτηριστεί στο Εργαστήριο Οργανικής Χημείας ΕΜΠ, και η in silico μοριακή πρόσδεση κουμαρινικών αναλόγων τους που σχεδιάσθηκαν, με την εφαρμογή των πρωτοκόλλων SP, XP και IFD του λογισμικού Glide της εταιρίας Schrödinger. Αναλύονται τα βήματα της εισαγωγής των δομών των μορίων στο λογισμικό, της προετοιμασίας αυτών για πρόσδεση, της προετοιμασίας της δομής της πρωτεΐνης, της δημιουργίας πλέγματος στον υποδοχέα, και της μοριακής πρόσδεσης. Το μοντέλο που χρησιμοποιείται είναι αυτό της 3-LOX από σόγια, λόγω ομοιότητας του ενεργού κέντρου της με αυτό της ανθρώπινης 5-LOX, και επειδή οι in vitro δοκιμές πραγματοποιούνται σε αυτό το ένζυμο. Μελετώνται οι καλύτεροι προσδέτες, ως προς τις αλληλεπιδράσεις τους με τον υποδοχέα, και γίνεται η συσχέτιση υπολογιστικών-πειραματικών αποτελεσμάτων για τα τρία πρωτόκολλα μοριακής πρόσδεσης. Επιπλέον, περιγράφεται η σύνθεση κουμαρινικών αναλόγων ως πιθανών αναστολέων της λιποξυγονάσης, με αφορμή αξιόλογες ιδιότητες που έχουν παρουσιάσει μόρια παρόμοιας φύσης, τα οποία αποτελούν παλαιότερη ερευνητική δραστηριότητα του Εργαστηρίου Οργανικής Χημείας ΕΜΠ, καθώς επίσης και νέων μορίων από την προαναφερθείσα βιβλιοθήκη που χρησιμοποιήθηκε στην μελέτη μοριακής πρόσδεσης, τα οποία επέδειξαν καλύτερη βαθμολογία πρόσδεσης. Από την in silico μελέτη, τα μόρια ADNEW8 και ADNEW7 παρουσιάζουν την υψηλότερη βαθμολογία, με χρήση του πρωτοκόλλου XP. Η στατιστική συσχέτιση υπολογιστικών-πειραματικών αποτελεσμάτων δεν είναι αξιόλογη, και το σύστημα χρήζει περαιτέρω παραμετροποίησης. Από την οργανική σύνθεση, τα τελικά προϊόντα 7a, 7b και 11 έχουν συντεθεί, όμως χρειάζονται καθαρισμό, ενώ δεν έχουν απομονωθεί ακόμη τα μόρια 4b, 5b, 7c και 7d.	el
heal.abstract	The present work reports on the in silico molecular docking retrospective study of a library of molecules for the lipoxygenase enzyme, and the synthesis of new coumarin analogs as inhibitors of this enzyme. Lipoxygenases (LOX) are enzymes that contain a non-heme iron in their active site, and play a major role in human leukotriene biosynthesis, which leads to inflammatory, allergic diseases, and is connected to oncogenesis. Initially, the structure, catalytic pathway and regulation of human 5-LOX are described, as well as its interaction with factors, participating in its action, during immune response. Also, introduction to Molecular Modeling is held, with emphasis on the processes that accompany molecular docking, and analysis of the algorithms of the Schrödinger software suite is carried out. Subsequently, the in silico molecular docking retrospective study of a library of molecules that have been synthesized and characterized by the NTUA Organic Chemistry Lab, for lipoxygenase, and the in silico molecular docking of newly designed coumarin analogs, using the Schrödinger’s Glide SP, XP and IFD protocols, are described. Molecule structure input and preparation, preparation of the protein structure, grid generation, and molecular docking steps are analyzed. The model used is that of the soybean 3-LOX, due to active site similarities that it shares with the human 5-LOX, and because the in vitro tests are carried out, using this enzyme. The top scored ligands are studied, concerning their interactions with the receptor, and correlation between computational and experimental data is performed for the three docking protocols. Additionally, synthesis of coumarin analogs as potential LOX inhibitors is described. This is motivated by notable properties, displayed by similar molecules that are part of NTUA Organic Chemistry Lab’s former research activity. Also, synthesis of the top scored new molecules of the aforementioned docking library is described. The in silico study showed that molecules ADNEW8 and ADNEW7 are the highest ranked, using the XP protocol. Statistical correlation between computational and experimental data is not notable, and the system needs more parameterization. Final products 7a, 7b and 11 have been synthesized, but need purification, while molecules 4b, 5b, 7c and 7d have not been isolated yet.	en
heal.advisorName	Δέτση, Αναστασία	el
heal.committeeMemberName	Δέτση, Αναστασία	el
heal.committeeMemberName	Χαμηλάκης, Στυλιανός	el
heal.committeeMemberName	Καρώνης, Δημήτριος	el
heal.academicPublisher	Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο. Σχολή Χημικών Μηχανικών. Τομέας Χημικών Επιστημών (I). Εργαστήριο Οργανικής Χημείας	el
heal.academicPublisherID	ntua
heal.numberOfPages	135 σ.	el
heal.fullTextAvailability	true