Ατομιστικές προσομοιώσεις φαρμάκων εντός λιπιδικών μεμβρανών

Αμπντουλχάντι, Βιργινία; Ampntoulchanti, Virginia

dc.contributor.author	Αμπντουλχάντι, Βιργινία	el
dc.contributor.author	Ampntoulchanti, Virginia	en
dc.date.accessioned	2017-09-04T09:44:04Z
dc.date.available	2017-09-04T09:44:04Z
dc.date.issued	2017-09-04
dc.identifier.uri	https://dspace.lib.ntua.gr/xmlui/handle/123456789/45490
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.26240/heal.ntua.14393
dc.rights	Αναφορά Δημιουργού-Μη Εμπορική Χρήση-Όχι Παράγωγα Έργα 3.0 Ελλάδα	*
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/gr/	*
dc.subject	Προσομοιώσεις	el
dc.subject	Φάρμακα	el
dc.subject	Υπέρταση	el
dc.subject	Λιπιδικές μεμβράνες	el
dc.subject	Μοντελοποίηση	el
dc.subject	GROMACS	en
dc.subject	DPPC	el
dc.subject	Candesartan	el
dc.subject	Simulations	el
dc.subject	Antihypertensive	el
dc.title	Ατομιστικές προσομοιώσεις φαρμάκων εντός λιπιδικών μεμβρανών	el
dc.title	Atomistic simulations of medicine into lipid membranes	en
heal.type	bachelorThesis
heal.generalDescription	Η παρούσα διπλωματική εργασία εκπονήθηκε στο εργαστήριο υπολογιστικής επιστήμης και μηχανικής της σχολής χημικών μηχανικών.	el
heal.classification	Χημική τεχνολογία και μηχανική	el
heal.classification	Υπολογιστική επιστήμη	el
heal.classification	Μαθηματικές μέθοδοι	el
heal.classification	Chemical technology and engineering	en
heal.classification	Computational science	el
heal.classification	Mathematical methods	el
heal.classification	Μοντέλα προγραμματισμού	el
heal.classification	Μαθηματικά μοντέλα και μοντέλα προσομοίωσης	el
heal.classification	Programming models	en
heal.classification	Mathematical and simulation modeling	en
heal.classificationURI	http://data.seab.gr/concepts/26ef8a85171bd6096109bf5b78a055756bca69b8
heal.classificationURI	http://data.seab.gr/concepts/a9c68c54449dd45e3ffc6d16d2e2e55125c2895d
heal.classificationURI	http://data.seab.gr/concepts/6ca5fa29c7950767cbdff3b3c2db129576fe533a
heal.classificationURI	http://data.seab.gr/concepts/26ef8a85171bd6096109bf5b78a055756bca69b8
heal.classificationURI	http://data.seab.gr/concepts/a9c68c54449dd45e3ffc6d16d2e2e55125c2895d
heal.classificationURI	http://data.seab.gr/concepts/6ca5fa29c7950767cbdff3b3c2db129576fe533a
heal.language	el
heal.access	free
heal.recordProvider	ntua	el
heal.publicationDate	2017-03-06
heal.abstract	Η παρούσα Διπλωματική εργασία αφορά τη μελέτη των αλληλεπιδράσεων αντιυπερτασικού φαρμάκου εντός λιπιδικής μεμβράνης, η οποία αποτελείται από 72 μόρια DPPC (διπαλμιτοϋλο φωσφατιδυλο χολίνη) στην υγροκρυσταλλική φάση. Συγκεκριμένα, το προαναφερθέν φάρμακο είναι η καντεσαρτάνη (candesartan cilexetil) και ανήκει στην κατηγορία των ειδικών ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II (AT1R) των οποίων ο μηχανισμός δράσης μπορεί να περιγραφεί από ένα μοντέλο δύο σταδίων.[1] Το πρώτο εξ αυτών είναι η είσοδος του φαρμάκου εντός λιπιδικής μεμβράνης και ακολούθως, κατά το δεύτερο στάδιο, το φάρμακο διαχέεται μέχρι προσδέσεως στο ενεργό κέντρο της AT1R. Ο σκοπός της συγκεκριμένης εργασίας είναι η μελέτη του πρώτου σταδίου μέσω ατομιστικών προσομοιώσεων μοριακής δυναμικής μεγάλης κλίμακας που πραγματοποιήθηκαν στον ελληνικό υπερυπολογιστή ARIS. Αρχικά, το φάρμακο τοποθετείται στην υδατική φάση και μελετάται λεπτομερώς η διαδικασία εισόδου στο εσωτερικό της λιπιδικής μεμβράνης, η οποία είναι προσανατολισμένη με τρόπο ώστε ο άξονας Z να είναι κάθετος στις δύο μονοστιβάδες της. Το εν λόγω φάρμακο διεισδύει εύκολα στο υδρόφοβο τμήμα της λιπιδικής φάσης εξαιτίας της χαμηλής διαλυτότητάς τους στην υδατική φάση. Το προτιμητέο βάθος, εκφρασμένο ως απόσταση κατά τον άξονα Ζ, καθορίζεται αφενός από προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής διάρκειας εκατοντάδων νανοδευτερολέπτων και αφετέρου από προσομοιώσεις δειγματοληψίας κάλυψης (umbrella sampling). Από τις προσομοιώσεις δειγματοληψίας κάλυψης υπολογίζονται μεγέθη όπως είναι το προτιμητέο βάθος του φαρμάκου στη μεμβράνη, η διαφορά της ελεύθερης ενέργειας λόγω της μεταφοράς του φαρμάκου από τη μία στην άλλη φάση, καθώς και κατά πόσον είναι εφικτή η μεταπήδηση των μορίων του φαρμάκου μεταξύ των δύο μονοστιβάδων. Ακόμη υπολογίζονται δυναμικές ιδιότητες όπως είναι οι μερικές πυκνότητες κατά μήκος του άξονα Z, οι μέσες τετραγωνικές μετατοπίσεις για υπολογισμό πλευρικών συντελεστών διάχυσης (επίπεδο XY), παράμετροι δευτέρας τάξης, δεσμοί Υδρογόνου των μορίων DPPC και του φαρμάκου. Τα αποτελέσματα που θα παρουσιαστούν είναι σε εξαιρετική συμφωνία τόσο με υπολογιστικά όσο και με πειραματικά δεδομένα. Επίσης, η ισχύς της παρούσης μεθοδολογίας έχει εφαρμοστεί επιτυχώς και σε άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα.	el
heal.abstract	Studying the interactions between an antihypertensive drug and the lipid membrane, which consists of 72 molecules of DPPC (dipalmitoylphosphaditycholine) in the liquidcrystalline phase, is the objective of this Diploma thesis. Specifically, the considered drug is the candesartan (candesartan-cilexitil) belongs to the category of the specific inhibitors of the angiotensin II receptor (AT1R) and its mechanism of action can be described by the two-stage model.[1] ; the first stage is the penetration of the drug into the lipid membrane, while in the second stage the drug diffuses until it binds to the active center of the AT1R. The purpose of this thesis is to study the first stage of the mechanism through atomistic Molecular Dynamics (MD) simulations that were conducted to the Greek supercomputer ARIS. Initially, the drug is placed in the aqueous phase where the process of entering the inner part of the lipid membrane, which is oriented in a way that the axis Z is perpendicular to the two monolayers, is analysed in detail. The drug easily penetrates in the hydrophobic part of the lipid phase due to its low solubility in the aqueous phase. The preferred depth, expressed as a distance along the Z axis, is on the one hand determined by Molecular Dynamics simulations lasting hundreds of nanoseconds and on the other hand by using the umbrella sampling method. The preferred depth of the drug in the membrane, the difference in free energy due to the transfer of the drug from one phase to the other and the feasibility of switching of the molecules between the two monolayers are calculated by the umbrella sampling method. Moreover, dynamical properties such as the partial density profiles along the Z axis, the mean square displacements in order to determine the lateral diffusion coefficients (plane XY), the deuterium-order parameters, the hydrogen bonds of the DPPC molecules and drug are also calculated. The results presented are in excellent agreement with both computational and experimental data. Also, the validity of this methodology has been successfully applied to other antihypertensive drugs.	en
heal.advisorName	Θεοδώρου, Θεόδωρος	el
heal.committeeMemberName	Παπαδόπουλος, Γεώργιος	el
heal.committeeMemberName	Χαμηλάκης, Στυλιανός	el
heal.committeeMemberName	Θεοδώρου, Θεόδωρος	el
heal.academicPublisher	Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο. Σχολή Χημικών Μηχανικών. Τομέας Επιστήμης και Τεχνικής των Υλικών (ΙΙΙ)	el
heal.academicPublisherID	ntua
heal.numberOfPages	81 σ.
heal.fullTextAvailability	true