Μπεϋζιανή προσέγγιση πληθυσμιακού φαρμακοκινητικού μοντέλου για τη Διαζεπάμη

Τσίρος, Περικλής; Tsiros, Periklis

dc.contributor.author	Τσίρος, Περικλής	el
dc.contributor.author	Tsiros, Periklis	en
dc.date.accessioned	2018-03-12T11:22:33Z
dc.date.available	2018-03-12T11:22:33Z
dc.date.issued	2018-03-12
dc.identifier.uri	https://dspace.lib.ntua.gr/xmlui/handle/123456789/46675
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.26240/heal.ntua.15241
dc.rights	Αναφορά Δημιουργού - Μη Εμπορική Χρήση - Παρόμοια Διανομή 3.0 Ελλάδα	*
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/gr/	*
dc.subject	Bayesian modeling	en
dc.subject	Population modeling	en
dc.subject	PBPK	en
dc.subject	Pharmacokinetics	en
dc.subject	Diazepam	en
dc.title	Μπεϋζιανή προσέγγιση πληθυσμιακού φαρμακοκινητικού μοντέλου για τη Διαζεπάμη	el
heal.type	bachelorThesis
heal.classification	Pharmacokinetics	en
heal.classificationURI	http://id.loc.gov/authorities/subjects/sh85100597
heal.language	el
heal.access	free
heal.recordProvider	ntua	el
heal.publicationDate	2017-09-29
heal.abstract	Στο πλαίσιο της παρούσας διπλωματικής αναπτύχθηκε μία μπεϋζιανή προσέγγιση ενός φαρμακοκινητικού μοντέλου με χρήση κλινικών δεδομένων που αναφέρονται στη συγκέντρωση του φαρμάκου στο φλεβικό αίμα. Σκοπός της προσέγγισης ήταν να επικαιροποιηθούν κρίσιμες παράμετροι του μοντέλου, έτσι ώστε να μπορεί να περιγραφεί ο μεταβολισμός του φαρμάκου τόσο σε ατομικό όσο και σε πληθυσμιακό επίπεδο. Τα δεδομένα που χρησιμοποιήθηκαν παρουσιάστηκαν αρχικά σε μελέτη των Greenblatt et al. (1980) και αφορούν 23 ασθενείς, άνδρες και γυναίκες, στους οποίους είχε χορηγηθεί το φάρμακο Διαζεπάμη, το οποίο ανήκει στην ευρύτερη κατηγορία των Βενζοδιαζεπινών που γενικά παράγουν ηρεμιστικό αποτέλεσμα. Για κάθε ασθενή λήφθηκαν 17 δείγματα από το φλεβικό αίμα, σε διαφορετικές χρονικές στιγμές. Το φαρμακοκινητικό μοντέλο που χρησιμοποιήθηκε λήφθηκε από τη μελέτη των Gueorguieva et al. (2004). Το μοντέλο αναπτύχθηκε αρχικά για πληθυσμό αρουραίων και στη συνέχεια έγινε προσαρμογή στον άνθρωπο. Αρχικά έγινε ανάπτυξη ενός μοντέλου συμμεταβλητών, το οποίο ενσωματώθηκε στις παραμέτρους του φαρμακοκινητικού μοντέλου. Στη συνέχεια, για να δομηθεί το μπεϋζιανό μοντέλο έλαβε χώρα ανάλυση ευαισθησίας των διαφορικών εξισώσεων. Η ανάλυση ευαισθησίας είχε ως σκοπό την επιλογή των κρισιμότερων παραμέτρων που επηρεάζουν το μεταβολισμό του φαρμάκου, ώστε να δοθεί σε αυτές στοχαστικός χαρακτήρας και εύρος διακύμανσης. Πρώτα έγινε ανάλυση του πίνακα του συστήματος και στη συνέχεια χρησιμοποιήθηκαν εργαλεία τοπικής και ολικής ανάλυσης ευαισθησίας, ώστε να γίνει σύγκριση των αποτελεσμάτων μεταξύ των διαφορετικών προσεγγίσεων και να ληφθεί η τομή τους ως αποτέλεσμα για τη συνέχεια. Μετά την αναγνώριση των παραμέτρων με τη μεγαλύτερη επιρροή στην επιλεγμένη απόκριση του συστήματος, κατασκευάστηκε το ιεραρχικό μπεϋζιανό μοντέλο με ορισμό των εκ των προτέρων κατανομών και της πιθανοφάνειας. Η εφαρμογή έγινε με τη χρήση της προγραμματιστικής γλώσσας R και της πιθανοτικής γλώσσας STAN. Στα αποτελέσματα της εργασίας παρουσιάζονται αρχικά τα διαγράμματα που προέκυψαν από την ανάλυση ευαισθησίας. Στη συνέχεια γίνεται ανάλυση των αποτελεσμάτων το μπεϋζιανού κώδικα, ξεκινώντας από την παρουσίαση διαγραμμάτων που αφορούν τη σύγκλισή του και στη συνέχεια γίνεται ανάλυση των κατανομών που προκύπτουν για κάθε στοχαστική παράμετρο. Τέλος, εξετάζεται η προσαρμογή του μοντέλου στα δεδομένα, τόσο σε πληθυσμιακό όσο και σε ατομικό επίπεδο, με τη χρήση προσομοιώσεων.	el
heal.abstract	In the present Diploma thesis, a Bayesian approach of a pharmacokinetic model was created, using clinical data concerning the drug’s concentration in venous blood. This approach aims at updating crucial parameters of the model so as to more accurately describe the drug metabolism, in both atomic and population level. The data used were initially presented in the research conducted by Greenblatt et al. (1980) and refer to 23 patients, both males and females, to whom the drug Diazepam, which belongs to the Benzodiazepines family and provides a calming eﬀect, was administered. In total, 17 samples from the venous blood were obtained for each patient. The pharmacokinetic model used was acquired by the study of Gueorguieva et al. (2004). The model was initially developed on rat population and then was adjusted to humans. The ﬁrst step of this thesis research was the development of a covariate model which was incor- porated in the parameters of the pharmacokinetic model. In order to construct the Bayesian model, a sensitivity analysis of the diﬀerential equations was performed. The sensitivity analy- sis aimed at selecting those parameters that mostly aﬀect the metabolism of the drug, so as to consider them be stochastic variables within a variance range. The ﬁrst part of the sensi- tivity analysis is the compartmental matrix analysis, followed by local and global sensitivity analysis. The goal of taking these three approaches was to compare the results of each one and consider their cross-section in the steps to follow. After the recognition of the most inﬂuential parameters, a hierarchical Bayesian model was set up with the appropriate prior and likelihood distributions. The implementation of the model was done using the programming language R and the probabilistic programming language STAN. The results section begins with the presentation of the graphs obtained by the sensitivity analysis. Then, the results of the Bayesian analysis are presented, starting with the presentation of the convergance diagrams, followed by the analysis of the posterior distributions of each iii iv parameter. The ﬁnal part of the results examines the goodness-of-ﬁt of the constructed model to the data, in both population and atomic level, using simulated data.	en
heal.advisorName	Σαρίμβεης, Χαράλαμπος	el
heal.committeeMemberName	Τσακανίκας, Άγγελος	el
heal.committeeMemberName	Καρώνης, Δημήτριος	el
heal.academicPublisher	Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο. Σχολή Χημικών Μηχανικών. Τομέας Ανάλυσης, Σχεδιασμού και Ανάπτυξης Διεργασιών και Συστημάτων (ΙΙ)	el
heal.academicPublisherID	ntua
heal.numberOfPages	158 σ.
heal.fullTextAvailability	true