Ανάπτυξη διεργασίας σύνθεσης συμπλόκων εγκλεισμού αναλόγων της ουμπελιφερόνης σε β-κυκλοδεξτρίνη και αξιολόγηση της βιοδραστικότητας τους

Πιττερού, Ιωάννα; Pitterou, Ioanna

dc.contributor.author	Πιττερού, Ιωάννα	el
dc.contributor.author	Pitterou, Ioanna	en
dc.date.accessioned	2018-11-23T11:13:51Z
dc.date.issued	2018-11-23
dc.identifier.uri	https://dspace.lib.ntua.gr/xmlui/handle/123456789/48108
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.26240/heal.ntua.16308
dc.rights	Αναφορά Δημιουργού-Μη Εμπορική Χρήση-Όχι Παράγωγα Έργα 3.0 Ελλάδα	*
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/gr/	*
dc.subject	Κουμαρίνες	el
dc.subject	Σύμπλοκα	el
dc.subject	Δισκιοποίηση	el
dc.subject	Απελευθέρωση	el
dc.subject	Κινητική	el
dc.subject	Coumarins	en
dc.subject	Complexes	en
dc.subject	Formulation	en
dc.subject	Release	en
dc.subject	Kinetics	en
dc.title	Ανάπτυξη διεργασίας σύνθεσης συμπλόκων εγκλεισμού αναλόγων της ουμπελιφερόνης σε β-κυκλοδεξτρίνη και αξιολόγηση της βιοδραστικότητας τους	el
heal.type	bachelorThesis
heal.classification	Φαρμακευτική χημεία	el
heal.classificationURI	http://data.seab.gr/concepts/7dab036d952e06a3784bcb46295e9ab9eb254ec9
heal.dateAvailable	2019-11-22T22:00:00Z
heal.language	el
heal.access	campus
heal.recordProvider	ntua	el
heal.publicationDate	2018-09-05
heal.abstract	Οι κουμαρίνες είναι φυσικά προϊόντα, που παρουσιάζουν πληθώρα βιολογικών δράσεων μεταξύ αυτών αντιοξειδωτική, αντικαρκινική, αντιφλεγμονώδη και αντιμικροβιακή δράση. Οι κυκλοδεξτρίνες είναι μία οικογένεια κυκλικών ολιγοσακχαριτών αποτελούμενες από επαναλαμβανόμενα μόρια α-D-γλυκοπυρανόζης. Το πιο σημαντικό χαρακτηριστικό των κυκλοδεξτρινών είναι η ικανότητα τους να σχηματίζουν σύμπλοκα εγκλεισμού με ένα ευρύ φάσμα στερεών, υγρών και αερίων ενώσεων. Ακόμη, οι κυκλοδεξτρίνες χρησιμοποιούνται και ως έκδοχα για την παρασκευή φαρμακευτικών δισκίων βελτιώνοντας την διαλυτοποίηση τους. Σκοπός της παρούσας διπλωματικής εργασίας είναι η σύνθεση κουμαρινικών αναλόγων τα οποία παρουσιάζουν αξιόλογο βιολογικό προφίλ και η ανάπτυξη της κατάλληλης μεθοδολογίας παρασκευής συμπλόκων με τη β-κυκλοδεξτρίνη. Επιπλέον, στόχο αποτελεί η ανάπτυξη φαρμακευτικών δισκίων στα οποία το σύμπλοκο έχει ρόλο εκδόχου και δραστικής ουσίας, χρησιμοποιώντας το εργαλείο του πειραματικού σχεδιασμού. Επόμενο στόχο αποτελεί ο καθορισμός του προφίλ απελευθέρωσης της δραστικής ουσίας τόσο από τα σύμπλοκα όσο και από τα φαρμακευτικά δισκία καθώς και του κινητικού μοντέλου που αυτό ακολουθεί. Αρχικά, πραγματοποιήθηκε η σύνθεση των φυσικών προϊόντων, 4-μεθυλο-ουμπελιφερόνη και ωραπτένη, και στη συνέχεια μέσω αντίδρασης τριών σταδίων συντέθηκαν οι 5-γερανυλοξυ-3-(2’-μεθοξυ)-φαινυλο-4-μεθυλο-κουμαρίνη και 7-φαρνεζυλοξυ-3-(4’-μεθοξυ)-φαινυλο-κουμαρίνη. Η επιλογή των κουμαρινικών αναλόγων που συντέθηκαν στηρίχτηκε σε μόρια που έχουν παρασκευαστεί στο Εργαστήριο Οργανικής Χημείας της σχολής Χημικών Μηχανικών του Εθνικού Μετσόβιου Πολυτεχνείου και έχουν παρουσιάσει αξιόλογη αντιοξειδωτική, αντιφλεγμονώδη και κυτταροτοξική δράση. Η επιλογή του συμπλόκου β-κυκλοδεξτρίνη-4-μεθυλο-ουμπελιφερόνης, για την παρασκευή φαρμακευτικών δισκίων στηρίζεται στην βελτιωμένη αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση που παρουσίασε η 4-μεθυλο-ουμπελιφερόνη μετά την συμπλοκοποίηση με την β-κυκλοδεξτρίνη.Τα σύμπλοκα των κουμαρινών με τη β-κυκλοδεξτρίνη παρασκευάστηκαν με διάφορες μεθόδους μεταξύ αυτών η μέθοδος της συν-καταβυθισης (co-precipitation) και η μέθοδος σχηματισμού συμπλόκων σε μορφή πάστας (kneading), με σκοπό να προσδιοριστεί η βέλτιστη μέθοδος για το κάθε κουμαρινικό ανάλογο. Από τις τεχνικές χαρακτηρισμού που χρησιμοποιήθηκαν (FT-IR,NMR,TGA,DSC, DLS, SEM) προέκυψε ότι πιθανότατα σχηματίστηκαν τόσο σύμπλοκα εγκλεισμού όσο και σύμπλοκα μη εγκλεισμού καθώς και συσσωματώματα λόγω των μεταξύ τους αλληλεπιδράσεων. Στη συνέχεια, επιλέχθηκε η βέλτιστη μέθοδος για την περίπτωση της 4-μεθυλο- ουμπελιφερόνης με τη β-κυκλοδεξτρίνη και πραγματοποιήθηκε η παρασκευή συμπλόκων σε μεγάλη κλίμακα, προκειμένου να παρασκευαστούν τα φαρμακευτικά δισκία στα οποία η β-κυκλοδεξτρίνη στο σύμπλοκο λειτουργεί ως έκδοχο. Για την δισκιοποίηση έγινε χρήση και άλλων εκδόχων και η επίδραση των αναλογιών τους στην απελευθέρωση εξετάστηκε μέσω του πειραματικού σχεδιασμού (Design of Experiments, DoE). Τέλος, πραγματοποιήθηκε μελέτη της απελευθέρωσης της 4-μεθυλο-ουμπελιφερόνης από τα συμπλόκα (pH 1.2, 6.8, 7.4) και από τα δισκία (pH 1.2) υποδεικνύοντας την εμφάνιση “bursteffect” στα πρώτα 20 λεπτά (περίπου 70% απελευθέρωση) για την περίπτωση του συμπλόκου και βραδύτερη απελευθέρωση στον ίδιο χρόνο (περίπου 20% απελευθέρωση) για την περίπτωση του δισκίου. Από την κινητική μοντελοποίηση της απελευθέρωσης προέκυψε ότι το κινητικό μοντέλο το οποίο περιγράφει το προφίλ της απελευθέρωσης και στις δυο περιπτώσεις είναι το μοντέλο Korsmeyer-Peppas.Τα αποτελέσματα από την στατιστική ανάλυση έδειξαν ότι τα έκδοχα παρουσιάζουν μια στατιστικά σημαντική επίδραση στο προφίλ απελευθέρωσης των δισκίων. Όπως προέκυψε η αναλογία του φωσφορικού ασβεστίου φαίνεται να επηρεάζει περισσότερο την απελευθέρωση της δραστικής ουσίας από τα δισκία και με την αύξηση του ποσοστού του αυξάνεται και η απελευθέρωση της.	el
heal.abstract	Coumarins are natural products that exhibit a plethora of biological activities among them antioxidant, anti-cancer, anti-inflammatory and antimicrobial activity. Cyclodextrins are a family of cyclic oligosaccharides composed of repeating α-Dglucopyranose molecules. The most important feature of cyclodextrins is their ability to form inclusion complexes with a wide range of solid, liquid and gaseous compounds. Furthermore, cyclodextrins are also used as excipients for the preparation of pharmaceutical tablets by improving their solubilization. The purpose of this diploma thesis is to synthesize coumarin analogs which present significant biological profile and to develop the appropriate methodology for preparing complexes with β-Cyclodextrin. In addition, the aim of the current thesis is to develop, using experimental design, pharmaceutical tablets in which the complex would be both an excipient and an active substance. The next object, is to determine the release profile of the active substance from both the complexes and pharmaceutical tablets as well as the kinetic model that it follows. Initially, the synthesis of the natural products, 4-methyl-umbelliferone and auraptene, was achieved, as well as of 5-geranyloxy-3- (2'-methoxy) -phenyl-4-methylcoumarin and 7-farnesyloxy -3- (4'-methoxy) -phenyl-coumarin by a three-step reaction. The selection of the synthesized coumarin analogs was based on molecules prepared in the Laboratory of Organic Chemistry at the School of Chemical Engineering of the National Technical University of Athens and they have exhibited remarkable antioxidant, anti-inflammatory and cytotoxic activity.Coumarin complexes with β-cyclodextrin were prepared by various methods including co-precipitation and kneading method in order to determine the optimal method for each coumarin analogue. The characterization of the complexes (FT-IR, NMR, TGA, DSC, DLS, SEM) revealed that both inclusion complexes and non-inclusion complexes as well as aggregates were formed. The optimum method was then chosen for the case of 4-methyl umbelliferone with β-cyclodextrin and large-scale complex preparation was carried out to prepare the pharmaceutical tablets in which β-cyclodextrin in the complex functions as an excipient. For tableting, other excipients were also used and the effect of their proportions on release was examined using Design of Experiments (DoE). Finally, a study of the release of 4-methyl umbelliferone from the complexes (pH 1.2, 6.8, 7.4) and from the tablets (pH 1.2) was performed indicating a“burst effect”at the first 20 minutes (about 70% release) of the complex and a slower release at the same time (about 20% release) for the tablet case. The kinetic modeling of the release revealed that the kinetic model which describes the release profile in both cases, is the Korsmeyer-Peppas model. The results from the statistical analysis showed that the excipients exhibited a statistically significant effect on the release profile of the tablets. As a result, the calcium phosphate content is more likely to affect the release of the compound from the tablets and an increase of calcium phosphate increases the release of the coumarin analogue.	en
heal.advisorName	Δέτση, Αναστασία	el
heal.committeeMemberName	Δέτση, Αναστασία	el
heal.committeeMemberName	Βουγιούκα, Σταματίνα	el
heal.committeeMemberName	Καρώνης, Δημήτριος	el
heal.academicPublisher	Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο. Σχολή Χημικών Μηχανικών. Τομέας Χημικών Επιστημών (I). Εργαστήριο Οργανικής Χημείας	el
heal.academicPublisherID	ntua
heal.numberOfPages	138 σ.
heal.fullTextAvailability	true