Σχεδιασμός βέλτιστων δοσολογικών σχημάτων φαρμάκων με τεχνολογία προβλεπτικού ελέγχου σε φαρμακοκινητικά μοντέλα

Κατρίτσης, Νικόλας Μάριος; Katritsis, Nicholas Marios

dc.contributor.author	Κατρίτσης, Νικόλας Μάριος	el
dc.contributor.author	Katritsis, Nicholas Marios	en
dc.date.accessioned	2019-04-01T08:01:53Z
dc.date.available	2019-04-01T08:01:53Z
dc.date.issued	2019-04-01
dc.identifier.uri	https://dspace.lib.ntua.gr/xmlui/handle/123456789/48550
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.26240/heal.ntua.16518
dc.rights	Αναφορά Δημιουργού - Μη Εμπορική Χρήση - Παρόμοια Διανομή 3.0 Ελλάδα	*
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/gr/	*
dc.subject	αυτόματος έλεγχος	el
dc.subject	φαρμακοκινητική	el
dc.subject	αυτοπαλινδρομικό μοντέλο	el
dc.subject	ασαφής λογική	el
dc.subject	δοσολογικό σχήμα	el
dc.subject	διαβήτης	el
dc.subject	ελεγκτής προβλεπτικού μοντέλου	el
dc.subject	automatic control	en
dc.subject	pharmacokinetics	en
dc.subject	autoregressive model	en
dc.subject	fuzzy logic	en
dc.subject	dosage scheme	en
dc.subject	diabetes	en
dc.subject	model predictive control	en
dc.subject	αυτόματος έλεγχος γλυκόζης	el
dc.subject	automatic glucose control	en
dc.title	Σχεδιασμός βέλτιστων δοσολογικών σχημάτων φαρμάκων με τεχνολογία προβλεπτικού ελέγχου σε φαρμακοκινητικά μοντέλα	el
dc.title	Development of optimal drug dosing schemes utilising model predictive control on the basis of pharmacokinetic models	en
dc.contributor.department	Αυτόματης Ρύθμισης και Πληροφορικής	el
heal.type	bachelorThesis
heal.secondaryTitle	Εφαρμογή στη χορήγηση ινσουλίνης	el
heal.secondaryTitle	Optimal insulin dosing	en
heal.classification	Μηχανική αυτομάτου ελέγχου	el
heal.classification	Αναγνώριση συστημάτων	el
heal.classification	Ασαφής λογική	el
heal.classification	Automatic control	en
heal.classification	System identification	en
heal.classification	Fuzzy logic	en
heal.classification	Φαρμακοκινητική	el
heal.classification	Pharmacokinetics	en
heal.language	el
heal.access	free
heal.recordProvider	ntua	el
heal.publicationDate	2018-10-03
heal.abstract	Ο σαϰχαρώδης διαβήτης τύπου I οφείλεται στην αυτοάνοση αντίδραση που ϰαταστρέφει τα β-ϰύτταρα του παγϰρέατος, που είναι υπεύϑυνα για την έϰϰριση της ινσουλίνης, µίας εϰ των ορµονών που ευϑύνονται για τη ρύϑµιση της γλυϰόζης στο αίµα. Η αντιµετώπιση της νόσου σήµερα βασίζεται στη χειροϰίνητη χορήγηση ινσουλίνης από τον ασϑενή, µε τη µορφή πολλαπλών ενέσεων στη διάρϰεια της ηµέρας ή µε τη χρήση συσϰευών για συνεχή έγχυση ινσουλίνης. Η ιδέα του τεχνητού παγϰρέατος έγϰειται στον αυτόµατο έλεγχο του επιπέδου της γλυϰόζης στο αίµα. Τα δυνητιϰά πλεονεϰτήµατα είναι πολλαπλά ϰαι αφορούν τόσο στην αποδέσµευση του ασϑενή από το βάρος της χειροϰίνητης ρύϑµισης της γλυϰόζης, όσο ϰαι στον περιορισµό των βραχυπρόϑεσµων ϰαι µαϰροπρόϑεσµων επιπλοϰών της νόσου, οδηγώντας σε γενιϰότερη βελτίωση της ποιότητας ζωής του. Στην παρούσα εργασία µελετάται ο σχεδιασµός βέλτιστων δοσολογιϰών σχηµάτων φαρµάϰων, µε εφαρµογή στη χορήγηση ινσουλίνης σε in-silico ασϑενή µε σαϰχαρώδη διαβήτη τύπου I. Η προσοµοίωση του ασϑενή βασίζεται στην περιγραφή του µεταβολισµού γλυϰόζης-ινσουλίνης µε τη χρήση του φαρµαϰοϰινητιϰού µοντέλου µε βάση τη φυσιολογία που έχει αναπτυχϑεί από τους Schaller et al. στο υπολογιστιϰό παϰέτο MoBi της Bayer. Η προσοµοίωση του ασϑενή ϰαι οι υπόλοιποι αλγόριϑµοι της εργασίας αναπτύσσονται σε υπολογιστιϰό περιβάλλον MATLAB. Πειραµατιϰά δεδοµένα συλλέγονται από τον in-silico ασϑενή, εγχέοντας ινσουλίνη υποδόρια ϰαι µετρώντας τη µεταβολή της γλυϰόζης στο αίµα. Στη συνέχεια επιχειρείται αναγνώριση της δυναµιϰής συµπεριφοράς του συστήµατος µε χρήση αυτοπαλινδροµιϰών µοντέλων µε εξωγενή είσοδο. ΄Οπως διαπιστώνεται, αυτά αδυνατούν να αποτυπώσουν τη συµπεριφορά του συστήµατος επαρϰώς. Οι µη γραµµιϰότητες λαµβάνονται υπόψη µε την επέϰταση των µοντέλων σε γραµµιϰά µε χρονιϰά µεταβαλλόµενες παραµέτρους ή ψευδογραµµιϰά. Για τον σϰοπό αυτό εξάγονται πολλά τοπιϰά γραµµιϰά µοντέλα ϰαι αναπτύσσεται σύστηµα ασαφούς συλλογιστιϰής τύπου Takagi-Sugeno που αναλαµβάνει την επιλογή του ϰατάλληλου µοντέλου σε ϰάϑε περίπτωση. Ο προβλεπτιϰός ελεγϰτής παίρνει αποφάσεις σε πεπερασµένο χρονιϰό ορίζοντα µπροστά στο µέλλον. Η βέλτιστη συµπεριφορά του ελεγϰτή εξασφαλίζεται µε την προσϑήϰη ϰόστους τελιϰής ϰατάστασης, γεγονός που επεϰτείνει τον ορίζοντα ϰόστους στο άπειρο. Για την παραϰολούϑηση των διαταραχών χρησιµοποιείται βέλτιστο φίλτρο Kalman. Το σύστηµα επίσης επεϰτείνεται µε το µοντέλο σταϑερής διαταραχής ϰατάστασης προϰειµένου να εξασφαλιστεί έλεγχος µηδενιϰού σφάλµατος. Οι περιορισµοί ασφαλείας λαµβάνονται υπόψη µε την επιβολή φραγµών στο σύστηµα. Στην ποσότητα της εγχυόµενης ινσουλίνης σε ϰάϑε χρονιϰή στιγµή επιβάλλεται σϰληρός (απαραβίαστος) φραγµός. Τα άνω ϰαι ϰάτω φυσιολογιϰά όρια για τη γλυϰόζη στο αίµα τίϑενται ως µαλαϰοί φραγµοί, ϰαϑώς σε πολλές περιπτώσεις η παραβίασή τους είναι αναπόφευϰτη για ύπαρξη λύσης. Ο ελεγϰτής προβλεπτιϰού µοντέλου που αναπτύσσεται µε βάση το ψευδογραµµιϰό µοντέλο επιδειϰνύει πολύ ϰαλή συµπεριφορά, διατηρώντας τη γλυϰόζη εντός φυσιολογιϰών ορίων στην πλειονότητα των περιπτώσεων. Η ϰαλή συµπεριφορά του ελεγϰτή επιϰυρώνεται σε γεύµατα µε διαφορετιϰό γλυϰαιµιϰό φορτίο. Σε ϰάϑε περίπτωση ο ελεγϰτής ϰαταφέρνει να αϰολουϑήσει την τιµή-στόχο για τη γλυϰόζη µε µηδενιϰό σφάλµα ϰαι διατηρώντας ασφαλή απόσταση από συνϑήϰες υπογλυϰαιµίας. Η ϰαινοτοµία της υλοποίησης έγϰειται στη λειτουργία του ελεγϰτή χωρίς την ανάγϰη για οποιαδήποτε είσοδο από την πλευρά του ασϑενή. Ταυτόχρονα προσφέρει σηµαντιϰά περιϑώρια µελλοντιϰής εξέλιξης, τα οποία αναπτύσσονται λεπτοµερώς.	el
heal.abstract	Type I diabetes mellitus sets on after an autoimmune response against pancreatic β-cells takes place. Those are responsible for the production and release of insulin into the blood flow and them being no longer present in sufficient amount results in a dampened insulin response, ultimately resulting in improper blood glucose regulation. In present time, those suffering from the disease reside in manual insulin injections, while in recent years devices capable of infusing insulin subcutaneously, in a continuous fashion, have also become available, allowing for a more hassle-free approach. The concept of artificial pancreas lies in the implementation of automatic control procedures so that proper blood glucose regulation is regained. Such an approach comes with great potential of improving the quality of life of patients with diabetes, setting them free of the burden of manual insulin control and quite possibly reducing both short-term and long-term complications of the disease. The work presented here focuses on the development of optimal drug dosage control schemes which are then applied to the case of an in-silico patient with type I diabetes mellitus. Simulations are made using the physiologically-based pharmacokinetic model describing glucose-insulin metabolism which has been developed by Schaller et al. using Bayer’s MoBi software package. It is to be noted though that all algorithms utilised throughout this thesis have been developed in MATLAB. The in-silico patient is simulated so that properly formulated experimental data is gathered. The process consists of subcutaneously infusing insulin while blood glucose levels are measured continuously. System identification is then carried out, leading to the estimation of autoregressive models with exogenous inputs. It is later proven that such models cannot provide an adequate description of system dynamics. The non-linear behaviour of the real system is finally captured by utilising a Takagi-Sugeno fuzzy model structure. This assumes the role of choosing among a set of locally linear models, the one that most probably performs the best. The process effectively transforms the previously static models to linear parameter-varying or pseudolinear ones. The model predictive controller makes predictions over a finite horizon in the future. Optimal behaviour is achieved by utilising a terminal state cost weight, which effectively vi extends the cost horizon to infinity. The evolution of disturbances affecting the system is taken into consideration by the utilisation of a Kalman filter observer. The state-space model is also augmented with a constant state disturbance model, leading to a controller formulation capable of rejecting unmeasured constant disturbances entering the system. Safety concerns are integrated into the controller design by imposing constraints. A hard constraint limits the quantity of insulin that can be infused per sampling interval. Additional soft constraints specify upper and lower bounds for blood glucose. Allowing for the violation of the latter is of key importance, ensuring that a feasible solution always exists. The model predictive controller utilising the pseudolinear model performs well, proving capable of keeping postprandial blood glucose levels within normal range in most cases. The controller is also tested against meals of varying glycemic load, retaining its good behaviour. Under all circumstances zero tracking control is achieved, while also staying far off hypoglycemic conditions. The controller formulation presented here is novel in that no meal or any other information needs to be provided by the patient. There also exists great potential for future work, which is a matter discussed thoroughly later on.	en
heal.advisorName	Σαρίμβεης, Χαράλαμπος	el
heal.advisorName	Sarimveis, Haralambos	en
heal.committeeMemberName	Σαρίμβεης, Χαράλαμπος	el
heal.committeeMemberName	Sarimveis, Haralambos	en
heal.committeeMemberName	Δοκουμετζίδης, Aριστείδης	el
heal.committeeMemberName	Dokoumetzidis, Aristeidis	en
heal.committeeMemberName	Τζαμτζής, Νικόλαος	el
heal.committeeMemberName	Tzamtzis, Nikolaos	en
heal.academicPublisher	Σχολή Χημικών Μηχανικών	el
heal.academicPublisherID	ntua
heal.numberOfPages	104
heal.fullTextAvailability	true