Σύνθεση και χαρακτηρισμός δομής νέων αναλόγων του φυσικού προϊόντος hymecromone και αξιολόγηση της βιοδραστικότητάς τους

Καλοσπύρος, Αλέξανδρος; Kalospyros, Alexandros

dc.contributor.author	Καλοσπύρος, Αλέξανδρος	el
dc.contributor.author	Kalospyros, Alexandros	en
dc.date.accessioned	2019-10-22T11:00:09Z
dc.date.available	2019-10-22T11:00:09Z
dc.identifier.uri	https://dspace.lib.ntua.gr/xmlui/handle/123456789/49340
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.26240/heal.ntua.17038
dc.rights	Αναφορά Δημιουργού-Μη Εμπορική Χρήση-Όχι Παράγωγα Έργα 3.0 Ελλάδα	*
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/gr/	*
dc.subject	Κουμαρίνες	el
dc.subject	Χαλκόνες	el
dc.subject	Πρενυλοξυ-παράγωγα	el
dc.subject	Αντιοξειδωτική δράση	el
dc.subject	Αντιφλεγμονώδης δράση	el
dc.subject	Κυτταροτοξική δράση	el
dc.subject	Coumarins	en
dc.subject	Chalcones	en
dc.subject	Hybrid molecules	en
dc.subject	Prenyloxy-derivatives	en
dc.subject	Antioxidant activity	en
dc.subject	Anti-inflammatory activity	en
dc.subject	Cytotoxicity	en
dc.title	Σύνθεση και χαρακτηρισμός δομής νέων αναλόγων του φυσικού προϊόντος hymecromone και αξιολόγηση της βιοδραστικότητάς τους	el
heal.type	bachelorThesis
heal.classification	Φαρμακευτική Χημεία	el
heal.classification	Medicinal Chemistry	en
heal.language	el
heal.access	free
heal.recordProvider	ntua	el
heal.publicationDate	2019-07-08
heal.abstract	Οι κουμαρίνες είναι ετεροκυκλικές ενώσεις που ανήκουν στην οικογένεια των βενζοπυρονών και απαντώνται σε πολλά είδη φυτών, είτε σε ελεύθερη μορφή, είτε υπό μορφή γλυκοζιτών. Παρουσιάζουν πληθώρα βιολογικών δράσεων, μεταξύ των οποίων η αντιοξειδωτική, η αντιφλεγμονώδης, η αντιμικροβιακή κι η αντικαρκινική, κεντρίζοντας συνεχώς το επιστημονικό ενδιαφέρον. Επίσης, δομικές τροποποιήσεις στον δομικό σκελετό πολλών φυσικών κουμαρινών έχουν οδηγήσει σε μόρια με αξιόλογη βιολογική δράση. Οι χαλκόνες αποτελούν και αυτές φυσικά προϊόντα που ανήκουν στην οικογένεια των φλαβονοειδών και διακρίνονται για την ισχυρή βιολογική τους δράση. Ο συνδυασμός δύο φαρμακοφόρων δομών σε ένα μόριο αποτελεί συνήθη τεχνική στη φαρμακευτική χημεία καθώς οδηγεί σε μόρια με βελτιωμένες βιολογικές ιδιότητες. Στο πλαίσιο της παρούσας διπλωματικής εργασίας σχεδιάστηκαν και συντέθηκαν 28 νέα μόρια, εκ των οποίων 17 υδροξυ- και αλκοξυ- ανάλογα φυσικών κουμαρινών και 11 νέα υβριδικά μόρια κουμαρινών – χαλκονών. Συγκεκριμένα, συντέθηκαν δύο ανάλογα της φυσικής κουμαρίνης ουμπελιφερόνης, μέσω αντίδρασης Pechmann, παρουσία FeCl3, αποφεύγοντας τη χρήση οργανικών διαλυτών, τα οποία στη συνέχεια μέσω δομικής τροποποίησης στο υδροξύλιο της θέσης 7 οδήγησαν σε οκτώ νέα αλκοξυ- παράγωγα (αντίδραση Williamson). Τα 11 υβριδικά μόρια κουμαρινών – χαλκονών προέκυψαν ύστερα από τρία στάδια. Αρχικά, συντέθηκε η 3-ακετυλο-7-υδροξυ-κουμαρίνη μέσω αντίδρασης Knoevenagel, η οποία μέσω αντιδράσεων αλκυλίωσης οδήγησε σε πέντε νέα αλκοξυ- ανάλογά της. Τέλος, η 3-ακετυλο-7-υδροξυ- κουμαρίνη και επιλεγμένα πρενυλοξυ- ανάλογά της αντέδρασαν μέσω αλδολικής συμπύκνωσης, οδηγώντας στα 11 νέα υβριδικά μόρια κουμαρινών – χαλκονών, τα οποία χαρακτηρίζονται από καινοτόμο σχεδιασμό, λόγω των τριών φαρμακοφόρων δομών (πρενυλοξυ-ομάδα, κουμαρινικός σκελετός, α,β-ακόρεστο καρβονυλικό σύστημα της χαλκόνης) που φέρουν στο ίδιο μόριο. Η δομή των ενώσεων ταυτοποιήθηκε μέσω φασματοσκοπίας Πυρηνικού Μαγνητικού Συντονισμού 1H και 13C NMR και φασματομετρίας Μάζας Υψηλής Ανάλυσης (HR-MS). Για τα κουμαρινικά παράγωγα που συντέθηκαν, μελετήθηκε η σχέση δομής – in vitro βιολογικής δράσης. Συγκεκριμένα, τα νέα παράγωγα αξιολογήθηκαν για την πιθανή αντιοξειδωτική τους δράση μέσω της ικανότητάς τους να δεσμεύουν την ελεύθερη ρίζα DPPH και να αναστέλλουν τη λιπιδική υπεροξείδωση (LP). Η αντιφλεγμονώδης δράση των ενώσεων εκφράστηκε από την ικανότητά τους να αναστέλλουν τη δράση του ενζύμου λιποξυγονάση από σόγια (LOX), ενώ η κυτταροτοξικότητά τους αξιολογήθηκε μέσω της δοκιμασίας ΜΤΤ χρησιμοποιώντας την κυτταρική σειρά καρκίνου ανθρώπινου προστάτη (LNCap). Από την αξιολόγηση προέκυψαν σημαντικά αποτελέσματα για τη σχέση δομής – βιολογικής δράσης. Ορισμένα από τα παράγωγα παρουσίασαν σημαντική ικανότητα αναστολής της υπεροξείδωσης του λινελαϊκού οξέος (76-94%) και ικανοποιητική αντιφλεγμονώδη δράση – μέσω της ικανότητας αναστολής της LOX – (IC50 32-39 μΜ). Αναφορικά με την κυτταροτοξικότητα έναντι της κυτταρικής σειράς καρκίνου ανθρώπινου προστάτη, η in vitro αξιολόγηση των κουμαρινικών αναλόγων οδήγησε σε αξιοσημείωτα συμπεράσματα σχετικά με την επίδραση των δομικών τροποποιήσεων στην κυτταροτοξική δράση. Από τα αποτελέσματα προέκυψε ότι τα υβριδικά μόρια κουμαρινών – χαλκονών 10b και 10c διαθέτουν συνδυασμένη αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση.	el
heal.abstract	Coumarins are heterocyclic compounds that belong to the benzopyrone family and have been found in many plant species, either in free-state or as glucosides. They present a variety of biological activities, including antioxidant, anti-inflammatory, antimicrobial and anti-cancer, continuously stimulating scientific interest. Structural modifications to the coumarin skeleton of many naturally occurring coumarins have led to molecules with remarkable biological activity. Chalcones are natural products, as well, and members of the flavonoid family. Their significant biological activity has highlighted them as remarkable pharmacological agents. The combination of two pharmacophore structures in one molecule is a common technique in pharmaceutical chemistry, as it leads to molecules with improved biological properties. In the present diploma thesis, 28 new molecules were designed and synthesized, including 17 coumarin analogues with hydroxy- or aryloxy-substitution on the coumarin ring, as well as 11 new hybrid molecules with a coumarin-chalcone structure. In particular, two analogues of the naturally occurring 4-methyl-umbelliferone were synthesized via Pechmann condensation reaction using FeCl3 as a catalyst, leading to a more environmental-friendly process. Eight new derivatives were produced by alkylation of the hydroxyl groups of the two analogues above (Williamson reaction). The coumarin-chalcone hybrid molecules were synthesized via three steps. Initially, 3-acetyl-7-hydroxy-coumarin was synthesized, which, through alkylation reactions, resulted in its five novel derivatives. 3-acetyl-7-hydroxy coumarin and its selected prenyloxy analogues reacted through aldol condensation reactions, leading to 11 novel coumarin-chalcone hybrid molecules. These derivatives are characterized by novel design, bearing three pharmacophore structures (prenyloxy-group, coumarin skeleton, chalcone α,β-unsaturated carbonyl system) in the same molecule. The structure of all the compounds was identified by 1H and 13C Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy (NMR) and High-Resolution Mass Spectrometry (HR-MS). The synthesized coumarin derivatives were evaluated for their in vitro biological activity in order to study the structure-activity relationship. In particular, the new derivatives were evaluated for their potential antioxidant activity through their ability to interact with free radical DPPH and their ability to inhibit lipid peroxidation (LP). The anti-inflammatory activity of the compounds was evaluated by their ability to inhibit the activity of the soybean lipoxygenase (LOX), an enzyme which is associated with the production of pro-inflammatory compounds such as leukotrienes in the human body. The cytotoxicity of the new coumarins was evaluated via the MTT assay using the human prostate cell line LNCap. The evaluation provided significant observations for the structure-activity relationship. A number of coumarin derivatives were efficient inhibitors of lipid peroxidation (67-94%) and showed significant LOX inhibitory activity (IC50 of 32-39 μM). In reference to cytotoxicity against cancer cells, the in vitro evaluation of the tested coumarin analogues have led to remarkable deductions regarding the effect of structural modifications on cytotoxic activity. The results pointed out hybrid molecules 10b and 10c due to their combined antioxidant and anti-inflammatory activity.	en
heal.advisorName	Δέτση, Αναστασία	el
heal.committeeMemberName	Καραγιάννης-Μπακόλας, Αστέριος	el
heal.committeeMemberName	Τσόπελας, Φώτιος	el
heal.academicPublisher	Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο. Σχολή Χημικών Μηχανικών. Τομέας Χημικών Επιστημών (I). Εργαστήριο Οργανικής Χημείας	el
heal.academicPublisherID	ntua
heal.numberOfPages	111
heal.fullTextAvailability	true