Identification and verification of steatogenic compounds via network-based pathway analysis

Chaliotis, Odysseas Konstantinos; Χαλιώτης, Οδυσσέας Κωνσταντίνος

dc.contributor.author	Chaliotis, Odysseas Konstantinos	en
dc.contributor.author	Χαλιώτης, Οδυσσέας Κωνσταντίνος	el
dc.date.accessioned	2020-04-13T13:34:09Z
dc.date.available	2020-04-13T13:34:09Z
dc.identifier.uri	https://dspace.lib.ntua.gr/xmlui/handle/123456789/50135
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.26240/heal.ntua.17833
dc.rights	Αναφορά Δημιουργού-Μη Εμπορική Χρήση-Όχι Παράγωγα Έργα 3.0 Ελλάδα	*
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/gr/	*
dc.subject	Ήπαρ	el
dc.subject	Non-alcoholic fatty liver disease	en
dc.subject	NAFLD	en
dc.subject	Liver	en
dc.subject	Steatosis	en
dc.subject	Drugs	en
dc.subject	DILI	en
dc.subject	Pathway analysis	en
dc.subject	Networks	en
dc.subject	Μη-αλκοολική λιπώδης νόσος	el
dc.subject	Στεάτωση	el
dc.subject	Φάρμακα	el
dc.subject	Δίκτυα	el
dc.title	Identification and verification of steatogenic compounds via network-based pathway analysis	en
dc.title	Αναγνώριση στεατογόνων φαρμάκων μέσω ανάλυσης βιολογικών δικτύων	el
heal.type	bachelorThesis
heal.classification	Bioengineering	en
heal.classification	Systems Biology	en
heal.classification	Bιολογική Μηχανική	el
heal.language	en
heal.access	free
heal.recordProvider	ntua	el
heal.publicationDate	2019-07-01
heal.abstract	Η αυξανόμενη επικράτηση της Μη-Αλκοολικής Λιπώδους Νόσου του Ήπατος (NAFLD) στο γενικό πληθυσμό (>25% το 2018) την καθιστά ανάμεσα στις πιο συχνές αιτιολογίες χρόνιας ηπατικής βλάβης στις ΗΠΑ. Παρά το ανησυχητικό αυτό δεδομένο, κανένας φαρμακολογικός παράγοντας δεν έχει λάβει την έγκριση του FDA ως σήμερα και παρά την ολοένα και αυξανόμενη γνώση γύρω από τους μηχανισμούς της παθογέννεσης. Η Μη-Αλκοολική Λιπώδης Νόσος του Ήπατος περιλαμβάνει ένα ευρύ φάσμα παθήσεων, το οποίο ξεκινά από απλή στεάτωση και καταλήγει σε Μη-Αλκοολική Στεατοηπατιίτιδα (NASH), ηπατική κίρρωση και ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC). H Ηπατοπάθεια από Φάρμακα (DILI) ορίζεται από την ηπατική βλάβη, την προκαλούμενη από τη χορήγηση διαφόρων φαρμάκων, βοτάνων και ξενοβιοτικών, που οδηγεί σε ηπατική δυσλειτουργία. Η DILI αποτελεί μία εκ των επικρατέστερων αιτιών οξείας ηπατικής βλάβης στις ΗΠΑ, ενώ περί το 95% των, υπό εξέταση, φαρμακολογικών ουσιών, απορρίπτεται εξαιτίας των ηπατολογικών του επιπτώσεων. Επιπλέον, περί το 2% της Μη-Αλκοολικής Στεατοηπατίτιδας (NASH) δείχνει να οφείλεται στην Ηπατοπάθεια από Φάρμακα (DILI). Για τους λόγους αυτούς, πρέπει να συνυπολογίζονται οι τάσεις για δημιουργία στέατωσης -που ομοιάζει προς την NAFLD-στεάτωση- κατά τον έλεγχο νέων, αλλά και ήδη εμπορεύσιμων φαρμάκων. Στο πλαίσιο αυτό, μια υπολογιστική πλατφόρμα, με χρήση της Ανάλυσης Βιολογικών Δικτύων (Network-Based Pathway Analysis) πάνω σε σημαντικά μονοπάτια για την παθογέννεση της NAFLD, αλλά και άλλων γνωστών, βιβλιογραφικά, στεατογόνων ενώσεων, δίδει αποτελέσματα για άλλες πιθανές ηπατοτοξικές/στεατογόνες φαρμακολογικές ουσίες. Μεταξύ αυτών, τρεις (Pimozide, Clomiphene, Mefloquine) επιλέγονται προκειμένου να ελεγχθούν και πειραματικά σε Hep3Β και FOCUS ηπατικές κυτταροσειρές. Η in-silico προσέγγιση καταλήγει σε δικτυακές επικαλύψεις, από τις οποίες εξάγει πιθανά στεατογόνες ενώσεις. Με χρήση high-throughput μεθόδων, γίνεται η ¬in-vitro¬ αξιολόγηση των φαρμακολογικών αυτών ουσιών σε σχέση με την τάση τους να προκαλούν ηπατική στεάτωση αντίστοιχη προς της NAFLD. Πρόσθετα πειράματα οφείλουν πραγματοποιηθούν, προκειμένου να αποσαφηνιστούν οι μηχανισμοί της NAFLD παθογέννεσης, καθώς και να ομαδοποιηθούν οι υπό-εξέταση φαρμακολογικές ουσίες με τις γνωστές στεατογόνες ενώσεις, προς περεταίρω αξιολόγησης και των πιθανών στεατογονικών τους τάσεων.	el
heal.abstract	Its escalating prevalence in the population (>25% in 2018) establishes NAFLD as the most common cause of chronic liver disease in the US. However, no NAFLD/NASH-specific agent received FDA-approval, despite the advances in its mechanism’s decipher and the identification of potential drug targets. NAFLD includes a spectrum of liver diseases ranging from simple hepatic steatosis to Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH), liver cirrhosis, and hepatocellular carcinoma (HCC). Drug-induced liver injury (DILI) is defined as a liver injury caused by various medications, herbs, or other xenobiotics, leading to abnormalities in liver tests or liver dysfunction with the reasonable exclusion of other etiologies. DILI is one of the leading causes of acute liver failure in the US, while almost 95% of the compounds validated in drug discovery are rejected due to their liver-related side effects. Approximately, 2% of the diagnosed Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH) incidents are attributed to DILI. Thus, further examination on the compounds that may induce NAFLD-alike liver steatosis needs to be conducted. In that context, a computational platform is developed and, by means of network-based pathway analysis on NAFLD’s pathogenesis and known steatogens, yields several potentially hepatotoxic/steatogenic compounds. Among them, three (Pimozide, Clomiphene and Mefloquine) are tested in-vitro in order to validate their steatogenic effects on Hep3B and FOCUS hepatocellular lines. The in-silico approach deduces a network similarity, thus identifies compounds inducing liver steatosis in-vitro. A high-throughput setup for NAFLD/NASH drug-screening is developed. Further experiments are necessary to decipher the mechanisms identified compounds facilitate and to assess their in-vivo effects. Also, additional experiments should be performed in order to classify the tested steatogens in clusters, along with the known NAFLD-inducing compounds, and examine the similarities and differences among them, in terms of the steatogenic mechanisms facilitated and the effects induced.	en
heal.advisorName	Αλεξόπουλος, Λεωνίδας	el
heal.advisorName	Alexopoulos, Leonidas	en
heal.committeeMemberName	Κυριακόπουλος, Κωνσταντίνος	el
heal.committeeMemberName	Kyriakopoulos, Konstantinos	en
heal.committeeMemberName	Προβατίδης, Χριστόφορος	el
heal.committeeMemberName	Provatidis, Christophoros	en
heal.committeeMemberName	Αλεξόπουλος, Λεωνίδας	el
heal.committeeMemberName	Alexopoulos, Leonidas	en
heal.academicPublisher	Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο. Σχολή Μηχανολόγων Μηχανικών. Τομέας Μηχανολογικών Κατασκευών και Αυτομάτου Ελέγχου.Εργαστήριο Εμβιομηχανικής και Συστημικής Βιολογίας (μη θεσμοθετημένο)	el
heal.academicPublisherID	ntua
heal.numberOfPages	106
heal.fullTextAvailability	true