Υπολογισμοί διατάραξης ελεύθερης ενέργειας ως εργαλείο για τη
βελτιστοποίηση ενώσεων-οδηγών

Ντεκουμές, Δημήτριος; Ntekoumes, Dimitrios

dc.contributor.author	Ντεκουμές, Δημήτριος	el
dc.contributor.author	Ntekoumes, Dimitrios	en
dc.date.accessioned	2020-04-24T08:38:51Z
dc.date.available	2020-04-24T08:38:51Z
dc.identifier.uri	https://dspace.lib.ntua.gr/xmlui/handle/123456789/50226
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.26240/heal.ntua.17924
dc.rights	Αναφορά Δημιουργού-Μη Εμπορική Χρήση-Όχι Παράγωγα Έργα 3.0 Ελλάδα	*
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/gr/	*
dc.subject	Μοριακή δυναμική	el
dc.subject	Αναστολέας CK-666	el
dc.subject	Πρόκληση SAMPL6 SAMPLing	el
dc.subject	Ελεύθερη ενέργεια πρόσδεσης	el
dc.subject	Υπολογισμοί διατάραξης ελεύθερης ενέργειας	el
dc.subject	Molecular Dynamics	en
dc.subject	CK-666 inhibitor	en
dc.subject	SAMPL6 SAMPLing challenge	en
dc.subject	Free energy perturbation calculations	en
dc.subject	Free energy of binding	en
dc.title	Υπολογισμοί διατάραξης ελεύθερης ενέργειας ως εργαλείο για τη βελτιστοποίηση ενώσεων-οδηγών	el
dc.title	Using Free Energy Perturbation calculations as a predictive tool in lead optimization	en
heal.type	bachelorThesis
heal.classification	Υπολογιστική χημεία	el
heal.classification	Υπολογιστική βιοφυσική	el
heal.language	el
heal.access	free
heal.recordProvider	ntua	el
heal.publicationDate	2019-10-03
heal.abstract	Μία από τις πιο απαιτητικές διαδικασίες της βελτιστοποίησης υποψηφίων φαρμάκων είναι να προβλεφθεί μεταξύ μιας σειράς ενώσεων-οδηγών ποιες από αυτές θα προσδεθούν ισχυρότερα στο φαρμακευτικό στόχο, ο οποίος είναι συνήθως μία πρωτεΐνη. Η πρόσδεση πραγματοποιείται με την εξισορρόπηση ευνοϊκών διαμοριακών αλληλεπιδράσεων και εντροπικών ποινών μεταξύ του υποψηφίου φαρμάκου (ένωση-οδηγός) και της πρωτεΐνης, οι οποίες συνεισφέρουν στην ελεύθερη ενέργεια πρόσδεσης. Η ελεύθερη ενέργεια πρόσδεσης καθορίζει το πόσο ισχυρά θα δεσμευθεί η ένωση-οδηγός στην συγκεκριμένη πρωτεΐνη. Μια από τις πιο ακριβείς προσεγγίσεις για τον υπολογισμό της απόλυτης ελεύθερης ενέργειας πρόσδεσης ή της σχετικής ελεύθερης ενέργειας πρόσδεσης μεταξύ δύο ενώσεων-οδηγών στην πρωτεΐνη είναι η Διατάραξη της Ελεύθερης Ενέργειας (FEP) εξαιτίας του υπόβαθρου στατιστικής μηχανικής της μεθόδου. Ωστόσο, το υψηλό υπολογιστικό κόστος, η περιορισμένη ακρίβεια των πεδίων δυνάμεων που χρησιμοποιούνται και οι τεχνικές προκλήσεις για την προετοιμασία, την εκτέλεση και την ανάλυση προσομοιώσεων ελεύθερης ενέργειας, έχουν επιβραδύνει την ενσωμάτωση των προσομοιώσεων Διατάραξης Ελεύθερης Ενέργειας στο σχεδιασμό νέων φαρμάκων. Προκειμένου να επιλυθούν αυτά τα ζητήματα, τις τελευταίες δεκαετίες η κοινότητα της υπολογιστικής χημείας κατέβαλε σημαντική προσπάθεια να επικυρώσει τη μέθοδο μέσω μελετών επικύρωσης μεγάλης κλίμακας, παγκόσμιων προκλήσεων και ανάπτυξης ποικίλων εφαρμογών για την αυτοματοποίηση των υπολογισμών. Προς αυτή την κατεύθυνση, η παρούσα διπλωματική εργασία επικεντρώνεται σε δύο διαφορετικές περιπτώσεις, προκειμένου να συμβάλει στην προσπάθεια αυτή. Αρχικά, συμμετείχαμε στον παγκόσμιο διαγωνισμό SAMPL6 SAMPLing, ο οποίος εστιάζει στην εκτίμηση της σύγκλισης και αναπαραγωγιμότητας (μεταξύ διάφορων υπολογιστικών πακέτων) των προβλέψεων απόλυτης ελεύθερης ενέργειας πρόσδεσης. Για το σκοπό αυτό πραγματοποιήθηκαν υπολογισμοί απόλυτης ελεύθερης ενέργειας πρόσδεσης για τρία συστήματα προσδέτη-δέκτη χρησιμοποιώντας το λογισμικό NAMD, ώστε να εκτιμηθεί η σύγκλιση των υπολογισμών καθώς και να γίνει σύγκριση της ελεύθερης ενέργειας πρόσδεσης με πειραματικά δεδομένα και άλλα λογισμικά προσομοίωσης. Τα αποτελέσματά μας είναι σε συμφωνία με τους υπολογισμούς αναφοράς που πραγματοποιήθηκαν μέσω του λογισμικού YANK και άλλα λογισμικά προσομοίωσης όπως τα GROMACS, AMBER και SOMD, ωστόσο έχουν αποκλίσεις από τα πειραματικά αποτελέσματα. Στη συνέχεια, μελετήθηκαν 15 ανάλογα μόρια της ένωσης CK-666, η οποία αποτελεί έναν υποψήφιο αναστολέα του πρωτεϊνικού συμπλόκου Arp2/3, και έγινε σύγκριση της προβλεπόμενης εκτιμήσεων σχετικής ελεύθερης ενέργειας πρόσδεσης για τις 15 ανάλογες ενώσεις μεταξύ δύο λογισμικών Μοριακής Δυναμικής (NAMD και GROMACS) καθώς και με τα αντίστοιχα πειραματικά δεδομένα. Τα αποτελέσματα των προσομοιώσεων φανερώνουν πως η εκτιμώμενη ελεύθερη ενέργεια πρόσδεσης σε σχέση με τα πειραματικά αποτελέσματα βρίσκεται εντός του σφάλματος της μεθόδου (1 – 2 kcal/mol). Επιπλέον, οι προσομοιώσεις με το πακέτο GROMACS σε συνδυασμό με το πεδίο δυνάμεων GAFF ανέδειξαν βελτιωμένη συσχέτιση από τις αντίστοιχες προσομοιώσεις του NAMD με το πεδίο OPLS. Οι συνεχείς βελτιώσεις των τεχνικών του υπολογιστικού σχεδιασμού φαρμάκων θα επιτρέψουν την ενσωμάτωση των μοριακών προσομοιώσεων στη φαρμακοβιομηχανία, καθιστώντας έτσι το σχεδιασμό καινοτόμων φαρμακευτικών μορίων οικονομικά και χρονικά αποδοτικότερο.	el
heal.abstract	One of the most demanding tasks in the lead optimization phase of the drug design process is to predict among a series of lead candidates, which ones bind more strongly to the therapeutic target, which is most commonly a protein. This binding process occurs with a balance between the formation of favourable intermolecular interactions and entropic penalties between the lead compound and the protein, which contribute to the free energy of binding. The magnitude of the free energy of binding determines the affinity of the drug to the specific protein. One of the most accurate approaches to calculate the absolute free energy or the relative free energy of binding between two lead candidates is the alchemical Free Energy Perturbation (FEP) framework due to its rigorous statistical mechanics background. However, the high computational costs, the limited force field accuracy, and the technical challenges to setup, run and analyse free energy simulations, have hampered the success and throughput of free energy simulations in drug discovery. In order to tackle these issues, during the past few decades the computational chemistry community has made a significant effort to validate the method through validation studies, blind challenge predictions, and prospective applications. In this direction, this thesis is focused on two different cases in order to contribute to this endeavour. First, we participate in the SAMPL6 SAMPLing challenge, which is focused on evaluating the convergence and reproducibility (across codes) of absolute free energy of binding predictions. To this end, we run absolute free energy calculations for three host – guest systems using the Molecular Dynamics (MD) software NAMD to assess the convergence of the calculation, and to also compare the binding affinity estimates against experimental data and other simulation platforms. Our results show that our FEP predictions are in agreement with reference calculations performed by YANK and other simulation platforms such as GROMACS, AMBER and SOMD, but show some deviation from the experimental results. Second, we study a series of 15 analogs of CK-666, a micromolar Arp2/3 inhibitor, and compare the difference in the free energy of binding estimates for the analog series between two popular MD packages, NAMD and GROMACS, and against experimental data. The simulations reveal that the predicted binding affinities vs experimental results, for both packages, lie within the error of the method (1 – 2 kcal/mol) that other studies suggest. Moreover, GROMACS simulations using the GAFF force field reveal improved correlation than NAMD simulations using the OPLS force field. Continuing improvements of computer-aided drug design techniques will enable molecular simulations to become an integral part of the pharmaceutical workflow, rendering the drug design process more cost- and time- efficient.	en
heal.advisorName	Δέτση, Αναστασία
heal.committeeMemberName	Δέτση, Αναστασία	el
heal.committeeMemberName	Θεοδώρου, Θεόδωρος	el
heal.committeeMemberName	Αργυρούσης, Χρήστος	el
heal.academicPublisher	Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο. Σχολή Χημικών Μηχανικών. Τομέας Χημικών Επιστημών (I). Εργαστήριο Οργανικής Χημείας	el
heal.academicPublisherID	ntua
heal.numberOfPages	142 σ.
heal.fullTextAvailability	false