Υπολογιστικός σχεδιασμός φαρμάκων για την Iντερλευκίνη-33 ως αντιφλεγμονώδους φαρμακευτικού στόχου

Θεοδωροπούλου, Αναστασία; Theodoropoulou, Anastasia

dc.contributor.author	Θεοδωροπούλου, Αναστασία	el
dc.contributor.author	Theodoropoulou, Anastasia	en
dc.date.accessioned	2020-04-28T09:18:21Z
dc.identifier.uri	https://dspace.lib.ntua.gr/xmlui/handle/123456789/50281
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.26240/heal.ntua.17979
dc.rights	Αναφορά Δημιουργού-Μη Εμπορική Χρήση-Όχι Παράγωγα Έργα 3.0 Ελλάδα	*
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/gr/	*
dc.subject	IL-33	el
dc.subject	Μοριακή δυναμική	el
dc.subject	Πρόβλεψη κοιλοτήτων πρόσδεσης	el
dc.subject	Εικονική σάρωση χημειοθήκης	el
dc.subject	Αναστολή πρωτεΐνης	el
dc.subject	Molecular Dynamics	en
dc.subject	Binding site identification	en
dc.subject	Virtual screening	en
dc.subject	Protein inhibition	en
dc.title	Υπολογιστικός σχεδιασμός φαρμάκων για την Iντερλευκίνη-33 ως αντιφλεγμονώδους φαρμακευτικού στόχου	el
dc.title	Targeting IL-33 as an anti-inflammatory agent using computer-aided drug design	en
heal.type	bachelorThesis
heal.classification	Υπολογιστική χημεία	el
heal.classification	Computational chemistry	en
heal.dateAvailable	2021-04-27T21:00:00Z
heal.language	el
heal.access	embargo
heal.recordProvider	ntua	el
heal.publicationDate	2019-06-28
heal.abstract	Η Ιντερλευκίνη-33 (IL-33) αποτελεί ένα νέο μέλος της IL-1 οικογένειας των κυτοκινών καθώς εντοπίστηκε για πρώτη φορά σε ανθρώπινους ιστούς μόλις το 2005. Έκτοτε, πολυάριθμες μελέτες έχουν δείξει ότι η IL-33 εκφράζεται σε αφθονία κυρίως στα ενδοθηλιακά και επιθηλιακά κύτταρα, τόσο κατά τη διάρκεια φλεγμονής, όσο και κατά την ομοιόσταση του οργανισμού. Χαρακτηρίζεται ως πρωτεΐνη διττής λειτουργίας που μπορεί να δράσει ως ενδοκυτταρικός ρυθμιστής της γονιδιακής έκφρασης αλλά και σαν σήμα κινδύνου, που ξεκινά τη φλεγμονή ως απάντηση στην κυτταρική καταστροφή από κάποιον ξένο προς το κύτταρο παράγοντα. Επιπρόσθετα, συσχετίζεται με πολλές ασθένειες του ανοσοποιητικού συστήματος, όπως το άσθμα και η ρευματοειδής αρθρίτιδα, αλλά και με πιο σοβαρές νόσους όπως ο καρκίνος και οι ασθένειες του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος. Κρίνεται λοιπόν επιτακτική η ανάγκη αναστολής της δράσης της IL-33 προκειμένου να βρεθούν νέοι τρόποι θεραπείας αυτών των ασθενειών. Ωστόσο, έως σήμερα δεν έχουν αναγνωριστεί μόρια αναστολείς που αναστέλλουν τη δράση της IL-33 και κατ’ επέκταση τη λειτουργία της. Από τη βιβλιογραφία είναι γνωστός ο τρόπος αλληλεπίδρασης της IL-33 με τους υποδοχείς της ST2 και IL-1RAcP, καθώς και η αλληλεπίδρασή της με άλλες πρωτεΐνες όπως η Κινάση Εστιακής Προσκόλλησης, ο πυρηνικός παράγοντας NF-κB και το διμερές ιστονών H2A-H2B. Στο πλαίσιο αυτό, η παρούσα διπλωματική εργασία εστιάζει στη στόχευση της IL-33 με τη χρήση τεχνικών του υπολογιστικού σχεδιασμού φαρμάκων, ώστε να προσδιοριστούν μικρά μόρια που εμφανίζουν φαρμακολογική δράση ενάντια στην IL-33. Για το σκοπό αυτό μελετήθηκαν οι τρεις πειραματικές πρωτεϊνικές δομές της IL-33 στην Protein Data Bank (PBD) με κωδικά ονόματα 2KLL, 4KC3 και 5VI4. Οι δομές αυτές προετοιμάστηκαν αρχικά για προσομοιώσεις Μοριακής Δυναμικής και στη συνέχεια έλαβαν χώρα οι προσομοιώσεις προκειμένου να εξαχθούν οι πιο αντιπροσωπευτικές διαμορφώσεις της πρωτεΐνης. Σε 13 από τις αντιπροσωπευτικές διαμορφώσεις της πρωτεΐνης, πραγματοποιήθηκε στη συνέχεια πρόβλεψη κοιλοτήτων πρόσδεσης όπου μπορούν δυνητικά να προσδεθούν μικρά μόρια. Κατόπιν, οι κοιλότητες μελετήθηκαν και σε αυτές που εμφανίζονταν ως πιο υποσχόμενες, σαρώθηκε εικονικά μία χημειοθήκη εμπορικά διαθέσιμων μορίων με φαρμακολογική δράση ώστε να αναγνωριστούν πιθανά μόρια-αναστολείς της IL-33. Στη συνέχεια, τα μόρια αυτά φιλτραρίστηκαν με βάση τις φυσικοχημικές τους ιδιότητες και τα δομικά τους χαρακτηριστικά προκειμένου να απορριφθούν αυτά που πιθανόν να οδηγήσουν σε αποτυχία στις μετέπειτα φάσεις του σχεδιασμού φαρμάκων. Συγκεκριμένα, απορρίφθηκαν μόρια που εμφανίζουν στερεοχημικές παρεμποδίσεις, περιέχουν τοξικά ή καρκινογενή δομικά χαρακτηριστικά και δεν χαρακτηρίζονται από τις κατάλληλες ιδιότητες Απορρόφησης, Κατανομής, Μεταβολισμού και Απέκκρισης ώστε να αποτελέσουν δραστικά φάρμακα. Τέλος, επιλέχθηκαν πέντε πρότυπα μόρια για κάθε κοιλότητα και μελετήθηκαν οι διαμοριακές αλληλεπιδράσεις τους με την πρωτεΐνη. Τα μόρια αυτά θα υποβληθούν μελλοντικά σε βιολογικές δοκιμές προκειμένου να εκτιμηθεί η δραστικότητά τους έναντι της IL-33.	el
heal.abstract	Interleukin-33 (IL-33) is a new member of the IL-1 family of cytokines, as it was identified for the first time in human tissues back in 2005. Since then, numerous studies have proved that IL-33 is abundantly expressed, mostly in endothelial and epithelial cells, both during inflammation and homeostasis. It is characterized as a dual function protein, exercising its role as an intracellular regulator of gene expression and also as an alarm signal that initiates inflammation in response to cellular destruction by a non-cellular agent. Furthermore, IL-33 is associated with many diseases of the immune system, such as asthma and rheumatoid arthritis, as well as with more serious conditions e.g. cancer and disorders of the central nervous system. Therefore, it is imperative to inhibit the function of IL-33 in order to identify new means of treating these diseases. Until now, no inhibitors have been recognized to inhibit the activity of IL-33 and to some extension, its function. In the literature, it is described the interaction of IL-33 with its receptors ST2 and IL-RAcP, as well as its association with other proteins such as Focal Adhesion Kinase, nuclear factor NF-κB and the histone dimer H2A-H2B. In this context, this diploma thesis focuses on targeting IL-33 using computational drug design techniques to identify small molecules that exhibit pharmacological activity against IL-33. To this end, we studied the three experimentally determined protein structures of IL-33, available in the Protein Data Bank (PDB) with the code names 2KLL, 4KC3 and 5VI4. The systems were initially prepared for Molecular Dynamics simulations and proceeded to the simulations, in order to extract the most representative conformations of the protein. In 13 of these dominant protein configurations, we performed binding site identification in order to recognize cavities, where small molecules would possibly bind. The predicted sites were then studied and the ones that appeared to be the most promising, were screened against a library of commercially available molecules with pharmacological activity, in order to identify potent small molecule inhibitors of IL-33. Afterwards, these molecules were filtered according to their physicochemical properties and structural characteristics, thus discarding inhibitors that might lead to failure in later phases of drug design. More specifically, we dismissed molecules which exhibit steric clashes, encompass toxic or carcinogenic moieties and are not characterized by the desirable Absorption Distribution Metabolism and Excretion (ADME) properties. Finally, five exemplars were selected for each binding site and their intermolecular interactions with the protein were inspected. These molecules will advance in biological assays in order to assess their activity against IL-33.	en
heal.advisorName	Δέτση, Αναστασία	el
heal.advisorName	Detsi, Anastasia	en
heal.committeeMemberName	Τόπακας, Ευάγγελος	el
heal.committeeMemberName	Γρηγοροπούλου, Ελένη	el
heal.committeeMemberName	Topakas, Evaggelos	en
heal.committeeMemberName	Grigoropoulou, Eleni	en
heal.academicPublisher	Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο. Σχολή Χημικών Μηχανικών. Τομέας Χημικών Επιστημών (I). Εργαστήριο Οργανικής Χημείας	el
heal.academicPublisherID	ntua
heal.numberOfPages	150 σ.
heal.fullTextAvailability	false