Σύνθεση νέων κουμαρινικών αναλόγων και μελέτη των φυσικοχημικών/βιομιμητικών ιδιοτήτων τους

Τσώτσου, Ευαγγελία; Tsotsou, Evangelia

dc.contributor.author	Τσώτσου, Ευαγγελία	el
dc.contributor.author	Tsotsou, Evangelia	en
dc.date.accessioned	2020-05-04T14:12:56Z
dc.date.available	2020-05-04T14:12:56Z
dc.identifier.uri	https://dspace.lib.ntua.gr/xmlui/handle/123456789/50367
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.26240/heal.ntua.18065
dc.rights	Αναφορά Δημιουργού-Μη Εμπορική Χρήση-Όχι Παράγωγα Έργα 3.0 Ελλάδα	*
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/gr/	*
dc.subject	Κουμαρίνες	el
dc.subject	Λιποφιλία	el
dc.subject	Φαρμακοκινητική	el
dc.subject	Βιομιμητική χρωματογραφία	el
dc.subject	ΙΑΜ	en
dc.subject	HSA	en
dc.subject	Coumarins	en
dc.subject	Lipophilicity	en
dc.subject	Pharmacokinetics	en
dc.subject	Biomimetic chromatography	en
dc.title	Σύνθεση νέων κουμαρινικών αναλόγων και μελέτη των φυσικοχημικών/βιομιμητικών ιδιοτήτων τους	el
dc.title	Synthesis of new coumarin analogues and evaluation of their physicochemical/biomimetic properties	en
heal.type	bachelorThesis
heal.classification	Organic chemistry	en
heal.classification	Analytical chemistry	en
heal.classification	Οργανική χημεία	el
heal.classification	Αναλυτική χημεία	el
heal.language	el
heal.access	campus
heal.recordProvider	ntua	el
heal.publicationDate	2019-09-27
heal.abstract	Coumarins belong to the benzopyrone family of compounds and occur as natural ingredients in various plants either in a free form or in the form of glucosides. They are used as additives for many products and cosmetics and as active substances in a variety of medicines. They exhibit a wide range of therapeutic and biological activities such as antioxidant, anti-inflammatory, antimicrobial, anticoagulant and anticancer. The purpose of this thesis is to design, synthesize and characterize novel coumarin analogues and to study their pharmacokinetic / biomimetic properties, such as their plasma protein binding rate and human oral absorption rate, with the use of liquid chromatography. For this purpose to be achieved, twelve new acetyloxy coumarin derivatives and subsequently the corresponding twelve new hydroxy derivatives were synthesized in satisfactory yields by the deacetylation reaction. The structure and purity of the compounds were studied by 1H NMR Magnetic Resonance Spectroscopy. The design of the coumarin derivatives that were synthesized, was based on guide molecules that had been previously produced by the NTUA Organic Chemistry Research Laboratory team and exhibited remarkable antioxidant, anti-inflammatory and cytotoxic activities. Examples of such compounds are 5-acetyloxy-3- (4-bromophenyl) -4-methyl-2H-chromen-2-one (6d) and 5-acetyloxy-3- (2-bromophenyl) -4-methyl-2H- chromen-2-one (6e). Subsequently, the compounds prepared by reverse phase liquid chromatography were examined using two different columns. The columns used were Artificial Immobilized Membranes (IAM) and Human Serum Albumin (HSA), at pH 7.40, 3 ml / min flow, 220 nm wavelength, mobile phase solvent concentrations equal to 10%, 15%, 20%, 25%, 30% in acetonitrile and pH 7.00, flow 1 ml / min, wavelength 220 nm, mobile phase solvent concentration equal to 10% in acetonitrile respectively. The new derivatives synthesized and evaluated for their biomimetic properties showed logkw values between 2.00 and 4.00 based on the results of the IAM column and logk10 between 0.10 and 1.70 according to the HSA. The molecules also showed a high degree of retention by the serum proteins of human albumin as well as by the membranes. It is therefore concluded that the compounds likely to exhibit the best behavior for their use in pharmaceutics appear to be 3b, 6c, 8b and 8e. Image 1. Chemical structures of the compounds that are likely to exhibit the best oral absorption. To conclude with, the compounds are considered suitable for use as active substances in medicines as they exhibit quite satisfactory pharmacokinetic properties and possible combined biological activity.	en
heal.abstract	Οι κουμαρίνες ανήκουν στην ομάδα των βενζοπυρονών και απαντώνται ως φυσικά συστατικά σε διάφορα φυτά είτε σε ελεύθερη μορφή είτε με τη μορφή γλυκοζιτών. Χρησιμοποιούνται ως πρόσθετα πολλών προϊόντων και καλλυντικών και ως ενεργές ουσίες σε πληθώρα φαρμάκων. Εμφανίζουν μεγάλο εύρος θεραπευτικών και βιολογικών δράσεων όπως είναι η αντιοξειδωτική, η αντιφλεγμονώδης, η αντιμικροβιακή, η αντιπηκτική κι η αντικαρκινική δράση. Σκοπός της παρούσας διπλωματικής εργασίας είναι ο σχεδιασμός, η σύνθεση και ο χαρακτηρισμός νέων κουμαρινικών αναλόγων καθώς και η μελέτη των φαρμακοκινητικών/βιομιμητικών ιδιοτήτων τους, όπως είναι το ποσοστό πρόσδεσης στις πρωτεΐνες του πλάσματος και το ποσοστό απορρόφησης εκ της από στόματος πρόσληψης, μέσω υγρής χρωματογραφίας. Για το σκοπό αυτό συντέθηκαν σε ικανοποιητικές αποδόσεις, δώδεκα νέα ακετυλοξυ-κουμαρινικά παράγωγα και στη συνέχεια τα αντίστοιχα δώδεκα νέα υδροξυ-παράγωγα, που προέκυψαν μέσω της αντίδρασης της απακετυλίωσης. Η δομή και η καθαρότητα των ενώσεων μελετήθηκαν μέσω φασματοσκοπίας Μαγνητικού Πυρηνικού Συντονισμού 1H NMR. Η επιλογή των κουμαρινικών παραγώγων στηρίχτηκε σε μόρια-οδηγούς που είχαν παρασκευαστεί στο παρελθόν από την ερευνητική ομάδα του εργαστηρίου Οργανικής Χημείας ΕΜΠ και παρουσίασαν αξιόλογη αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση. Παραδείγματα τέτοιων ενώσεων είναι οι 5-ακετυλοξυ-3-(4-βρωμοφαινυλο)-4-μεθυλο-2Η-χρωμεν-2-όνη (6d) και 5-ακετυλοξυ-3-(2-βρωμοφαινυλο)-4-μεθυλο-2Η-χρωμεν-2-όνη (6e). Στη συνέχεια, ακολούθησε εξέταση των ενώσεων που παρασκευάσθηκαν μέσω υγρής χρωματογραφίας αντιστρόφου φάσεως με τη χρήση δύο διαφορετικών στηλών. Οι στήλες που χρησιμοποιήθηκαν ήταν τεχνητών ακινητοποιημένων μεμβρανών (ΙΑΜ) και ανθρώπινου ορού της λευκωματίνης (HSA), με συνθήκες pH 7.40, ροή 3 ml/min, μήκος κύματος 220 nm, συγκεντρώσεις διαλύτη στην κινητή φάση ίσες με 10%, 15%, 20%, 25%, 30% σε ακετονιτρίλιο και pH 7.00, ροή 1 ml/min, μήκος κύματος 220 nm, συγκέντρωση διαλύτη στην κινητή φάση ίση με 10% σε ακετονιτρίλιο αντίστοιχα. Τα νέα παράγωγα που συντέθηκαν και αξιολογήθηκαν ως προς τις βιομιμητικές τους ιδιότητες, παρουσίασαν τιμές logkw μεταξύ 2.00 και 4.00 με βάση τα αποτελέσματα της στήλης ΙΑΜ και logk10 μεταξύ 0.10 και 1.70 σύμφωνα με την HSA. Επίσης, τα μόρια παρουσίασαν υψηλό ποσοστό κατακράτησης από τις πρωτεΐνες του ορού της ανθρώπινης αλβουμίνης καθώς και από τις μεμβράνες. Συμπεραίνεται λοιπόν ότι, οι ενώσεις που πιθανόν θα παρουσιάζουν την καλύτερη συμπεριφορά για τη χρήση τους σε φαρμακευτικά σκευάσματα, φαίνεται να είναι οι 3b, 6c, 8b και 8e. Εικόνα 1. Χημικές δομές των ενώσεων που παρουσιάζουν την καλύτερη εκ του στόματος απορρόφηση. Τέλος, οι ενώσεις κρίνονται κατάλληλες για χρήση ως δραστικών ουσιών σε φάρμακα καθώς εμφανίζουν αρκετά ικανοποιητικές φαρμακοκινητικές ιδιότητες και πιθανή συνδυασμένη βιολογική δράση.	el
heal.advisorName	Τσόπελας, Φώτιος	el
heal.advisorName	Tsopelas, Fotios	en
heal.committeeMemberName	Δέτση, Αναστασία	el
heal.committeeMemberName	Detsi, Anastasia	en
heal.committeeMemberName	Μπέλτσιος, Κωνσταντίνος	el
heal.committeeMemberName	Mpeltsios, Konstantinos	en
heal.academicPublisher	Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο. Σχολή Χημικών Μηχανικών. Τομέας Χημικών Επιστημών (I)	el
heal.academicPublisherID	ntua
heal.numberOfPages	96 σ.
heal.fullTextAvailability	false