Ανάπτυξη φαρμακοκινητικών μοντέλων για την περιγραφή της βιοκατανομής νανοσωματιδίων διοξειδίου του τιτανίου

Μηναδάκης, Βασίλειος

dc.contributor.author	Μηναδάκης, Βασίλειος	el
dc.date.accessioned	2021-03-22T07:57:52Z
dc.date.available	2021-03-22T07:57:52Z
dc.identifier.uri	https://dspace.lib.ntua.gr/xmlui/handle/123456789/53106
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.26240/heal.ntua.20804
dc.rights	Default License
dc.subject	Φαρμακοκινητική	el
dc.subject	Νανοσωματίδια	el
dc.subject	Ευαισθησία	el
dc.subject	Μπεϋζινό	el
dc.subject	PBPK	en
dc.subject	TiO2	en
dc.subject	Markov-chain-monte-carlo	en
dc.subject	Bayesian	en
dc.subject	Sensitivity	en
dc.subject	Φυσιολογία	el
dc.title	Ανάπτυξη φαρμακοκινητικών μοντέλων για την περιγραφή της βιοκατανομής νανοσωματιδίων διοξειδίου του τιτανίου	el
dc.contributor.department	Μονάδα Αυτόματης Ρύθμισης και Πληροφορικής	el
heal.type	bachelorThesis
heal.classification	Φαρμακοκινητική Μοντελοποίηση	el
heal.classification	PBPK Modelling	en
heal.language	el
heal.access	free
heal.recordProvider	ntua	el
heal.publicationDate	2021-03-02
heal.abstract	Η παρούσα διπλωματική εργασία υλοποιεί την ανάπτυξη ενός φαρμακοκινητικού μοντέλου PBPK για την περιγραφή της βιοκατανομής νανοσωματιδίων TiO2 σε αρουραίους. Η βασική μεθοδολογία που αναπτύχθηκε σχετίζεται με την εφαρμογή ενός μοντέλου διαφορικών εξισώσεων σε διαθέσιμα πειραματικά δεδομένων με χρήση Μπεϋζιανής στατιστικής, ενώ ιδιαίτερη έμφαση δόθηκε στην ανάλυση ευαισθησίας και στην επικουρική της δράση κατά την κατασκευή ενός μοντέλου PBPK. Το μοντέλο που αναπτύχθηκε για τους σκοπούς αυτής της εργασίας εστιάζει αποκλειστικά στην προσομοίωση των μηχανισμών κατανομής νανοσωματιδίων και συνδυάζει στοιχεία από τα μοντέλα των Li et al.(2014) και Aborig et al.(2019). Τα πειραματικά δεδομένα που αξιοποιήθηκαν προέρχονται από τη μελέτη των Kreyling et al.(2017) και αφορούν τη χορήγηση νανοσωματιδίων TiO2 σε αρουραίους με ενδοφλέβια ένεση. Αρχικά, γίνεται αναφορά στις θεωρητικές έννοιες, οι οποίες απαιτούνται για την κατανόηση του σκοπού, του τρόπου ανάπτυξης και της λειτουργίας ενός PBPK μοντέλου για νανοσωματίδια. Επιπλέον, παρουσιάζονται αναλυτικά τα μαθηματικά θεμέλια στα οποία στηρίχτηκε η δόμηση του μοντέλου της εργασίας. Η ανάπτυξη του PBPK μοντέλου διακρίνεται σε πολλαπλά στάδια. Το πρώτο στάδιο ανάπτυξης του μοντέλου εστιάζει στη συλλογή των απαραίτητων φυσιολογικών παραμέτρων που αφορούν τον οργανισμό των αρουραίων, όπως η μάζα, ο όγκος και η ροή αίματος κάθε οργάνου. Στη συνέχεια, αναπτύσσονται οι διαφορικές εξισώσεις που περιγράφουν τα ισοζύγια μάζας μεταξύ των δέκα διαφορετικών διαμερισμάτων του φαρμακοκινητικού μοντέλου. Ακολουθεί χειροκίνητη προσαρμογή του μοντέλου στα πειραματικά δεδομένα προκείμενου να προσεγγιστεί αδρομερώς ο χώρος των παραμέτρων για τις οποίες δεν υπήρχε διαθέσιμη πληροφορία. Το επόμενο στάδιο αφορά την εφαρμογή δύο μεθόδων ολικής ανάλυσης ευαισθησίας αλλά και την ανάπτυξη του στατιστικού μοντέλου για τον προσδιορισμό των σημαντικότερων παραμέτρων. Η ολική ανάλυση ευαισθησίας εφαρμόστηκε με σκοπό τη διάκριση εκείνων των παραμέτρων που επηρεάζουν περισσότερο την απόκριση του μοντέλου. Προκειμένου να αναλυθεί σε βάθος η επίδραση της κάθε παραμέτρου δοκιμάζονται διαφορετικά σχήματα ανάλυσης ευαισθησίας. Αρχικά, εφαρμόστηκαν οι μέθοδοι Morris και Sobol, δύο δομικά διαφορετικές προσεγγίσεις στην ολική ανάλυση ευαισθησίας. Εκτός από την ανάλυση ευαισθησίας των παραμέτρων του μοντέλου, μελετάται η επίδραση που έχει ο τύπος της κατανομής που ακολουθεί κάθε παράμετρος, καθώς και η πληροφορία την οποία ενσωματώνει, στα αποτελέσματα της ανάλυσης των δύο μεθόδων. Στο τέλος της ολικής ανάλυσης ευαισθησίας και μετά την εξαγωγή συμπερασμάτων για τις σημαντικότερες παραμέτρους, ακολουθεί η ανάπτυξη του στατιστικού μοντέλου για την εκτίμηση των παραμέτρων μέσω των πειραματικών δεδομένων. Το στατιστικό μοντέλο αναπτύχθηκε στην πιθανοτική γλώσσα STAN η οποία καλείται μέσω της γλώσσας προγραμματισμού R. Τέλος, γίνεται παρουσίαση και σύγκριση των αποτελεσμάτων των δύο μεθόδων ολικής ανάλυσης ευαισθησίας μέσω διαγραμμάτων και εξάγονται συμπεράσματα σχετικά με το ποιο σχήμα ανάλυσης ευαισθησίας δίνει πιο σαφή αποτελέσματα. Ακολουθεί η αξιολόγηση της προβλεπτικής ικανότητας του μοντέλου. Στο πρώτο στάδιο της αξιολόγησης, εξετάζεται η ικανότητα του μοντέλου να προβλέψει τα πειραματικά δεδομένα που αξιοποιήθηκαν στο στατιστικό μοντέλο. Η αξιολόγηση πραγματοποιείται μέσω διαγραμμάτων μάζας-χρόνου και διαγραμμάτων οπτικού προβλεπτικού ελέγχου. Στο δεύτερο στάδιο, αναλύεται η ικανότητα του μοντέλου να προβλέπει τα αποτελέσματα εξωτερικών μελετών, εξετάζοντας πως ανταποκρίνεται το μοντέλο σε νανοσωματίδια διαφορετικών διαμέτρων και διαφορετικής δόσης σε σχέση με την αρχική έρευνα που χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση των παραμέτρων. Τέλος, γίνεται αξιολόγηση των αποτελεσμάτων και εξάγονται συμπεράσματα για την επίδραση που έχει το μέγεθος των νανοσωματιδίων και το ύψος της δόσης στην προβλεπτική ικανότητα του μοντέλου.	el
heal.abstract	The purpose of this diploma thesis is the development of a Physiologically Based Pharmacokinetic Model (PBPK) for predicting the biodistribution of TiO2 nanomaterials after intravenous injection in rats. The methodology developed focuses on both the implementation of a Bayesian statistical model for fitting a set of ordinary differential equations to availabe experimental data, and on how parametric sensitivity analysis can facilitate the construction of a PBPK model. The target of the PBPK model is to simulate the biodistribution of titanium dioxide nanomaterials in rats. For this reason, the model incorporates some structural elements from the studies of Li et al.(2014) and Aborig et al.(2019). The experimental data used to estimate the values of the parameters of the model, were obtained from the study of Kreyling et al.(2017) and concern the administration of \ce{\en TiO2} nanomaterials in rats after intravenous injection. On the first stage of this thesis, the necessary theoretical background around pharmacokinetic modeling of nanomaterials is presented. Following that, a detailed review of the mathematical theory upon which the model is based is presented. The development of the PBPK model consists of multiple levels. The primary goal of the first level is to collect information about the values of the physiological parameters of rats, such as the organ mass, volume and blood flow. Subsequently, the system of differential equations which simulate the mass equilibriums between the compartments of the model, is developed. At the end of this stage, plausible values were assigned to those parameters for which no literature information was available, via a trial and error process, which included visual comparison of the experimental data and the simulated curves. The second stage is related to the implementation of two global sensitivity analysis methods and the development of the statistical model that is used to estimate the most influential parameters. For maximizing the utility of sensitivity analysis, different sensitivity schemes were tested. The Morris and Sobol sensitivity methods are used with two different approaches. In the first approach the sampling distributions of the parameters are strongly informative, while in the second approach they are uninformative. The results of the sensitvity analysis aids the development of the statistical model, through which parameter estimates are obtained from fitting the ordinary differential equations system on the experimental data. The development of the statistical model was accomplished using the statistical language STAN in collaboration with the programming language R. In the last part of this thesis, the results of the sensitivity analysis and the model fitting are presented. More specifically, a detailed comparison between the Morris and Sobol results is provided to the reader through plots and conclusions regarding the efficiency the different implementetations. The evaluatuon of the PBPK model is realised through mass-time profiles, which present the predicted mass of nanoparticles against the experimental data for each organ. Finally, the ability of the model to accurately predict the biodistribution of different sizes of TiO2 nanoparticles, as well as different injection doses, is validated using external experimental data.	en
heal.advisorName	Σαρίμβεης, Χαράλαμπος	el
heal.committeeMemberName	Σαρίμβεης, Χαράλαμπος	el
heal.committeeMemberName	Τσακανίκας, Άγγελος	el
heal.committeeMemberName	Τσόπελας, Φώτης	el
heal.academicPublisher	Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο. Σχολή Χημικών Μηχανικών	el
heal.academicPublisherID	ntua
heal.numberOfPages	200 σ.	el
heal.fullTextAvailability	false