Αξιολόγηση της υγροχρωματογραφίας ακινητοποιημένης α1-όξινης γλυκοπρωτεΐνης για την ταχεία εκτίμηση φαρμακοκινητικών παραμέτρων φαρμακευτικών μορίων

Νοτάρη, Ευαγγελία; Notari, Evangelia

dc.contributor.author	Νοτάρη, Ευαγγελία	el
dc.contributor.author	Notari, Evangelia	en
dc.date.accessioned	2021-05-27T09:22:01Z
dc.date.available	2021-05-27T09:22:01Z
dc.identifier.uri	https://dspace.lib.ntua.gr/xmlui/handle/123456789/53509
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.26240/heal.ntua.21207
dc.rights	Αναφορά Δημιουργού-Μη Εμπορική Χρήση-Όχι Παράγωγα Έργα 3.0 Ελλάδα	*
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/gr/	*
dc.subject	Βιομιμητική υγροχρωματογραφία	el
dc.subject	Α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη	el
dc.subject	Λιποφιλία	el
dc.subject	Πρωτεϊνική σύνδεση	el
dc.subject	Όγκος κατανομής	el
dc.subject	Biomimetic chromatography	en
dc.subject	Alpha-1 acid glycoprotein	en
dc.subject	Lipophilicity	en
dc.subject	Protein binding	en
dc.subject	Volume of distribution	en
dc.title	Αξιολόγηση της υγροχρωματογραφίας ακινητοποιημένης α1-όξινης γλυκοπρωτεΐνης για την ταχεία εκτίμηση φαρμακοκινητικών παραμέτρων φαρμακευτικών μορίων	el
dc.title	Use of alpha-1 acid glycoprotein chromatography as a tool for the evaluation of pharmacokinetic properties of candidate drugs	en
dc.contributor.department	Τομέας Χημικών Επιστημών, Εργαστήριο Ανόργανης και Αναλυτικής Χημείας	el
heal.type	bachelorThesis
heal.classification	Ενόργανη Χημική Ανάλυση	el
heal.classification	Instrumental Methods of Chemical Analysis	el
heal.language	el
heal.access	free
heal.recordProvider	ntua	el
heal.publicationDate	2019-07-03
heal.abstract	Στην παρούσα διπλωματική εργασία διερευνήθηκε η έκλουση 62 φαρμακευτικών ενώσεων ποικίλης δομής και φαρμακολογικής δράσης μέσω υγροχρωματογραφίας ακινητοποιημένης α1-όξινης γλυκοπρωτεΐνης (AGP). Ως κινητή φάση χρησιμοποιήθηκε αλατούχο ρυθμιστικό διάλυμα φωσφορικών ιόντων (PBS) σε pH=7.0, παρουσία ακετονιτριλίου ως οργανικού τροποποιητή σε συγκεντρώσεις 5% και 10%. Οι χρωματογραφικοί συντελεστές logk που προέκυψαν συγκρίθηκαν με τους συντελεστές μερισμού και κατανομής σε σύστημα οκτανόλης-νερού, logP και logD αντίστοιχα, οι οποίοι εκφράζουν τη λιποφιλία των φαρμακευτικών ενώσεων. Η συνεισφορά των ηλεκτροστατικών αλληλεπιδράσεων στην κατακράτηση των ενώσεων από τη στήλη ακινητοποιημένης AGP διερευνήθηκε μέσω της εισαγωγής των κλασμάτων θετικού και αρνητικού φορτίου, F+ και F-, στις εξισώσεις με τους συντελεστές μερισμού και κατανομής. Για την περαιτέρω ανάλυση του μηχανισμού κατακράτησης των φαρμακευτικών ενώσεων από τη στήλη ακινητοποιημένης AGP, πραγματοποιήθηκε σολβατοχρωμική ανάλυση των συντελεστών logk και των συντελεστών μερισμού και κατανομής, logP και logD, με τις παραμέτρους A, B, S, E, V των εξισώσεων Abraham. Στη συνέχεια, οι συντελεστές logk της χρωματογραφίας ακινητοποιημένης AGP συγκρίθηκαν με αντίστοιχους συντελεστές χρωματογραφίας ακινητοποιημένης ανθρώπινης λευκωματίνης του ορού (HSA), οι οποίοι ελήφθησαν από την βιβλιογραφία. Τα αποτελέσματα επιβεβαίωσαν ότι τα όξινα φάρμακα κατακρατούνται κατά εκλεκτικό τρόπο από τη στήλη ακινητοποιημένης HSA, ενώ αντιθέτως τα βασικά φάρμακα κατακρατούνται από τη στήλη ακινητοποιημένης AGP. Οι συντελεστές logk των δύο πρωτεϊνικών χρωματογραφικών στηλών HSA και AGP συσχετίστηκαν, κατόπιν, με τη σταθερά συγγένειας logK, η οποία αποτελεί εναλλακτικό τρόπο έκφρασης του ποσοστού πρωτεϊνικής σύνδεσης %PPB, με σκοπό να διερευνηθεί η συνεισφορά της κάθε πρωτεΐνης του πλάσματος στη δέσμευση φαρμακευτικών ενώσεων. Επίσης, οι συντελεστές logk της χρωματογραφίας ακινητοποιημένης AGP συσχετίστηκαν, σε συνδυασμό με άλλους βιομιμητικούς χρωματογραφικούς δείκτες (χρωματογραφίας ακινητοποιημένης HSA, ακινητοποιημένων μεμβρανών και μικυλλιακής χρωματογραφίας), με φαρμακοκινητικές ιδιότητες, όπως ο όγκος κατανομής logVD και η διέλευση από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό logBB. Τέλος, οι συντελεστές logk της χρωματογραφίας ακινητοποιημένης AGP, σε συνδυασμό με τους υπόλοιπους βιομιμητικούς χρωματογραφικούς δείκτες, χρησιμοποιήθηκαν για την ανάπτυξη μοντέλων πρόβλεψης του ποσοστού πρωτεϊνικής σύνδεσης %PPB και του όγκου κατανομής logVD. Από τη μελέτη των μοντέλων που αναπτύχθηκαν, προέκυψε ότι οι συντελεστές logk της χρωματογραφίας AGP μπορούν να χρησιμοποιηθούν επικουρικά σε συνδυασμό με άλλους βιοχρωματογραφικούς και φυσικοχημικούς δείκτες για την πρόβλεψη του ποσοστού πρωτεϊνικής σύνδεσης αλλά όχι για την πρόβλεψη του όγκου κατανομής.	el
heal.abstract	In the present diploma thesis, the retention behavior of 62 diverse, in terms of structure and pharmacological activity, drugs was unraveled using liquid chromatography on a alpha-1 acid glycoprotein (AGP) stationary phase. Mobile phase consisted of phosphate buffer saline (PBS) at pH=7.0, with the addition of acetonitrile at concentrations 5% and 10% as organic modifier. Retention factors (logk) were compared with octanol-water partition and distribution coefficients, logP and logD respectively, expressing lipophilicity of chemical species. The contribution of electrostatic interactions in the underlying retention mechanism was explored upon inclusion of positively and negatively charged molecular fractions, F+ and F- respectively, in the logk/logP and logk/logD relationships. Retention on AGP stationary phase was further studied using linear solvation energy relationship (LSER) analysis using the parameters of A, B, S, E and V of the Abraham equation. For reasons of comparison, LSER analysis was repeated for logP and logD for the present data set. Interrelation of logk values obtained on the AGP stationary phase with retention factors on a Human Serum Albumin (HSA) stationary phase, taken from the literature, confirmed the selective affinity of acidic drugs to HSA and of basic drugs to AGP. Following this, the logk coefficients from both immobilized protein columns were correlated with the apparent affinity constant, logK, which is an alternate expression of the percentage of protein binding %PPB, in order to investigate the contribution of each plasma protein in the drug binding process. In addition, the logk coefficients from the AGP chromatography were correlated, in combination with other biomimetic chromatographic indices (from HSA chromatography, immobilized artificial membrane chromatography (IAM) and micellar chromatography), with pharmacokinetic properties, such as volume of distribution logVD and blood-brain barrier penetration logBB. Finally, the logk coefficients from the AGP chromatography, combined with the other biomimetic chromatographic indices, were used in order to build predictive models for the percentage of protein binding %PPB and the volume of distribution logVD. The study of the models built indicated that the logk coefficients from AGP chromatography can be used in combination with other biochromatographic and physicochemical properties to improve the prediction ability of models for %PPB but not for logVD.	en
heal.advisorName	Τσόπελας, Φώτιος	el
heal.committeeMemberName	Τσόπελας, Φώτιος	el
heal.committeeMemberName	Δέτση, Αναστασία	el
heal.committeeMemberName	Βλυσίδης, Απόστολος	el
heal.academicPublisher	Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο. Σχολή Χημικών Μηχανικών. Τομέας Χημικών Επιστημών (I). Εργαστήριο Ανόργανης και Αναλυτικής Χημείας	el
heal.academicPublisherID	ntua
heal.numberOfPages	103 σ.	el
heal.fullTextAvailability	true