Σύνθεση, χαρακτηρισμός δομής και μελέτη της αντιοξειδωτικής και αντιπαρασιτικής δράσης νέων χαλκονών και ωρονών

Abstract

Σκοπός της παρούσας ερευνητικής εργασίας είναι η σύνθεση, ο χαρακτηρισμός και η μελέτη της φαρμακευτικής δράσης δύο κατηγοριών χημικών ενώσεων. Ειδικότερα, συντέθηκαν πέντε χαλκόνες και πέντε ωρόνες, οι οποίες και μελετήθηκαν για την ενδεχόμενη αντιοξειδωτική και αντιλεϊσμανιακή δράση τους, αντίστοιχα. Επιπλέον, επιχειρήθηκε η αναγωγή των ωρονών, με στόχο να εξεταστεί η ενδεχόμενη αντιλεϊσμανιακή δράση των παραγώγων τους. Οι χαλκόνες είναι φυσικά προϊόντα και ανήκουν στην οικογένεια των φλαβονοειδών. Ο δομικός σκελετός των χαλκονών αποτελείται από δύο αρωματικούς δακτυλίους (Α και Β) που συνδέονται μεταξύ τους μέσω ενός α,β-ακόρεστου καρβονυλικού συστήματος τριών ατόμων άνθρακα. Παράλληλα, εμφανίζουν μεγάλη ποικιλία βιολογικών δράσεων που τις καθιστά ελκυστικές για τη σύνθεση νέων φαρμακευτικών σκευασμάτων. Οι ωρόνες είναι μία υποκατηγορία των φλαβονοειδών που απαντάται σπάνια στη φύση. Προσδίδουν ένα φωτεινό κίτρινο χρώμα σε μερικά λουλούδια και βιοσυντίθενται από τις χαλκόνες μέσω της δράσης του ενζύμου συνθάση της ωρεοσιδίνης. Το μόριο της ωρόνης περιέχει ένα ετεροκυκλικό σύστημα βενζοφουρανίου συνδεδεμένο με μια βενζυλιδενο- ομάδα στη θέση 2. Η παρούσα εργασία βασίστηκε στη σύνθεση, μέσω της αντίδρασης συμπύκνωσης Claisen-Schmidt, ανάλογων χαλκονών που περιέχουν μεθοξυ-ομάδες στις θέσεις 4΄ και 6΄ του δακτυλίου Α και διάφορους υποκαταστάτες στη θέση 2 του δακτυλίου Β με σκοπό την περαιτέρω μελέτη της σχέσης δομής-αντιοξειδωτικής δράσης και συγκεκριμένα της ικανότητά τους να δεσμεύουν το υπεροξείδιο του υδρογόνου, με τη χρήση της μεθόδου χημειοφωταύγειας της λουμινόλης Επίσης, οι χαλκόνες που παρασκευάστηκαν αποτέλεσαν τις αρχικές ενώσεις για τη σύνθεση, μέσω της αντιδρασης της οξειδωτικής κυκλοποίησης, των αντίστοιχων ωρονών, στις οποίες διατηρήθηκαν οι δύο μεθοξυ-ομάδες στο δακτύλιο Α και η θέση του υποκαταστάτη στο δακτύλιο Β. Οι ωρόνες παρασκευάστηκαν με στόχο την περαιτέρω μελέτη της σχέσης δομής-αντιπαρασιτικής δράσης και ειδικότερα της in vitro αναστολής του πολλαπλασιασμού των παρασίτων του γένους Leishmania. Τέλος, επιχειρήθηκε η αναγωγή των ωρονών με χρήση καταλυτικής υδρογόνωσης μεταφοράς, χρησιμοποιώντας τον εστέρα του Hantzsch ως αναγωγικό μέσο, παρουσία διαλύτη αιθανόλης και με καταλύτη Pd/C, προκειμένου να μελετηθεί η σχέση δομής-αντιπαρασιτικής δράσης των παραγόμενων ενώσεων

Τα σημαντικότερα συμπεράσματα που προέκυψαν από τη μελέτη αυτή ήταν:

• Η σύνθεση των ενώσεων είναι απλή και σε ικανοποιητικές αποδόσεις • Οι χαλκόνες και οι ωρόνες μπορούν να τροποποιηθούν δομικά με μεγάλη ποικιλία υποκαταστατών, δημιουργώντας ενώσεις με διαφορετική βιολογική δραστικότητα. • Βέλτιστη αντιοξειδωτική δράση, παρουσίασε η χαλκόνη 4b, που διαθέτει μεθοξυ-ομάδες στις θέσεις 4΄ και 6΄ του δακτυλίου Α και υποκαταστάτη Cl στη θέση 2 του δακτυλίου Β • Η αντιοξειδωτική δράση των χαλκονών επηρεάζεται σε μεγαλύτερο ποσοστό από τη θέση του υποκαταστάτη στο δακτύλιο Β και σε μικρότερο βαθμό από το είδος του. • Βέλτιστη αντιπαρασιτική δράση, παρουσίασε η ωρόνη 5d, που διαθέτει μεθοξυ-ομάδες στις θέσεις 4 και 6 του δακτυλίου Α και μεθοξυ-ομάδα στη θέση 2΄ του δακτυλίου Β.

• Η αντιπαρασιτική δράση μιας ωρόνης ευνοείται από την παρουσία δύο μεθοξυ-ομάδων στις θέσεις 4 και 6 του δακτυλίου Α, όπως επίσης κι από την παρουσία ομάδας-δότη ηλεκτρονίων στη θέση 2΄, όπως μεθυλο- και μεθοξυ-ομάδων.

The aim of the present research is the synthesis, structure elucidation and study of the biological activity of two categories of chemical compounds. More specifically, five chalcones and five aurones were synthesized, that were studied for their potential anti-oxidant and leishmanicidal action, respectively. Moreover, the reduction of aurones was attempted, in order to examine the potential leishmanicidal action of the corresponding products. Chalcones are natural products belonging to the family of flavonoids. The structural backbone of chalcones consists of two aromatic rings (A and B) linked through an α,ί -unsaturated carbonyl system of three carbon atoms. They also exhibit a wide variety of biological actions that make them attractive for the synthesis of new pharmaceuticals. Aurones are a subclass of flavonoids found rarely in nature. They give a bright yellow color to some flowers and are biosynthesised from chalcones by the action of the enzyme auresidin synthase. The molecule of aurones contains a heterocyclic system of benzofuran attached to a benzylidene group in position 2. This work includes the synthesis of chalcone analogues through Claisen-Schmidt condensation reaction. These compounds contain methoxy groups in positions 4‟ and 6‟ of the A-ring and various substituents in position 2 of ring B and were synthesized for further study of the structure- antioxidant action correlation, namely their ability to scavenge hydrogen peroxide, using the method of luminol chemiluminescence. Furthermore, the chalcones synthesised were the starting materials for the synthesis of the corresponding aurones through the reaction of the oxidative cyclization. These products bore the two methoxy groups in A-ring and the substituent in the B-ring. The aurones were prepared for further study of the structure-antiparasitic activity correlation. In particular, the in vitro inhibition of proliferation of the parasites of the Leishmania species was evaluated. Finally, in order to investigate the impact of the absence of the double bond in antiparasitic activity, the reduction of aurones was attempted via catalytic transfer hydrogenation, using the Hantzsch ester as a reducing agent in the presence of ethanol as a solvent and Pd / C as a catalyst. The most important conclusions from this study were:  The synthesis of chalcones and aurones of this work was simple and provided the compounds in satisfactory yield.  The chalcones and aurones can be modified structurally with a wide variety of substituents, 5 creating compounds with different biological activities.  Optimal antioxidant action was exhibited by chalcone 4b, which has methoxy groups in positions 4΄ and 6΄ of ring A and a Cl substituent in position 2 of ring B. Figure 4: Chemical structure of chalcone 4b  The antioxidant activity of chalcones is affected more by the position of the substituent in ring B and to a lesser degree from the electronic properties of the substituent.  Optimal antiparasitic activity was shown by aurone 5d which has methoxy groups in positions 4 and 6 of ring A and methoxy group in position 2΄ of ring B. Figure 5: Chemical structure of aurone 5d  The antiparasitic activity of aurones is favoured by the presence of two methoxy groups in positions 4 and 6 of ring A, as well as on the presence of electron donating groups in position 2, such as methyl- and methoxy-groups.