In Silico μελέτη φαρμάκου του κεντρικού νευρικού συστήματος σε ενυδατωμένες λιπιδικές διπλοστιβάδες

Μικαελιάν, Γεώργιος; Mikaelian, Georgios

dc.contributor.author	Μικαελιάν, Γεώργιος	el
dc.contributor.author	Mikaelian, Georgios	en
dc.date.accessioned	2021-10-05T09:12:45Z
dc.date.available	2021-10-05T09:12:45Z
dc.identifier.uri	https://dspace.lib.ntua.gr/xmlui/handle/123456789/53926
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.26240/heal.ntua.21624
dc.rights	Αναφορά Δημιουργού-Μη Εμπορική Χρήση-Όχι Παράγωγα Έργα 3.0 Ελλάδα	*
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/gr/	*
dc.subject	Μοριακή δυναμική	el
dc.subject	Β-κυκλοδεξτρίνη	el
dc.subject	Λιπιδικές διπλοστιβάδες	el
dc.subject	Φλουοξετίνη	el
dc.subject	Υπερμοριακή συμπλοκοποίηση	el
dc.subject	Molecular dynamics	en
dc.subject	β-cyclodextrin	en
dc.subject	Lipid bilayers	en
dc.subject	Fluoxetine	en
dc.subject	Supramolecular complexation	en
dc.title	In Silico μελέτη φαρμάκου του κεντρικού νευρικού συστήματος σε ενυδατωμένες λιπιδικές διπλοστιβάδες	el
heal.type	bachelorThesis
heal.generalDescription	Συνεπιβλέπων στη διπλωματική εργασία ήταν ο μεταδιδακτορικός ερευνητής Δρ. Γρηγόριος Μεγαριώτης.	el
heal.classification	Υπολογιστική βιοφυσική	el
heal.language	el
heal.access	free
heal.recordProvider	ntua	el
heal.publicationDate	2021-07-07
heal.abstract	Στην παρούσα διπλωματική εργασία πραγματοποιήθηκαν ατομιστικές προσομοιώσεις Μοριακής Δυναμικής σχετικές με το μόριο της φλουοξετίνης. Πρόκειται για ένα μόριο της οικογένειας των επιλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης σερετονίνης (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) και είναι η δραστική ουσία του γνωστού αντικαταθλιπτικού φαρμάκου, Prozac. Ένα σημαντικό κομμάτι της εργασίας αυτής είναι οι προσομοιώσεις της φλουοξετίνης σε υδατικό περιβάλλον παρουσία λιπιδικών διπλοστιβάδων διπαλμιτοϋλοφωσφατιδυλοχολίνης (DiPalmitoylPhosphatidylCholine, DPPC) στην πλήρως υγροκρυσταλλική φάση υπό διαφορετικές συγκεντρώσεις του μορίου της φλουοξετίνης. Από τις προσομοιώσεις αυτές μελετήθηκαν η δυνατότητα μετάβασης/διείσδυσης του φαρμάκου από την υδατική φάση στη λιπιδική, καθώς και οι αλληλεπιδράσεις του φαρμάκου με τη διπλοστιβάδα. Επίσης, στα πλαίσια της ασφαλούς μεταφοράς του εν λόγω φαρμάκου στο σημείο δράσης του (κεντρικό νευρικό σύστημα εν προκειμένω), καθώς και της Ελεγχόμενης Αποδέσμευσης Φαρμάκου, εξετάστηκε η δυνατότητα αυθόρμητης συμπλοκοποίησης του μορίου αυτού με τα μόρια β-κυκλοδεξτρίνη και 2-υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρίνη, ένα παράγωγο της β-κυκλοδεξτρίνης, σε υδατικό περιβάλλον. Πρόκειται για έναν κυκλικό ολιγοσακχαρίτη του αμύλου που χρησιμοποιείται συχνά στα πλαίσια της Φαρμακευτικής Χημείας για το σχηματισμό μη ομοιοπολικών υπερμοριακών συμπλόκων με διάφορες φαρμακευτικές ουσίες. Ο σκοπός των προσομοιώσεων αυτών είναι αφενός η φυσικοχημική και διαμορφωσιακή μελέτη των συστημάτων αυτών σε μοριακό επίπεδο, αλλά και η εξέταση ορισμένων σημαντικών ερωτημάτων που μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε μελλοντική έρευνα σχετική με τα προαναφερθέντα μόρια. Αυτά σε συνδυασμό με την ποιοτική και ποσοτική εξάρτηση των συστημάτων αυτών από ορισμένες παραμέτρους. Έτσι, η επίδραση του pH λήφθηκε υπόψη πραγματοποιώντας τις ίδιες προσομοιώσεις και υπολογισμούς για το μόριο της φλουοξετίνης, τόσο στην ουδέτερη, όσο και στην πρωτονιωμένη κατάσταση. Επίσης, μελετήθηκε και η επίδραση της υποκατάστασης της β-κυκλοδεξτρίνης με 2-υδροξυπροπυλομάδες στη διαμόρφωση του ίδιου του μορίου στο υδατικό διάλυμα, καθώς και η δυνατότητα συμπλοκοποίησης. Τα συμπεράσματα που εξήχθησαν από την εργασία αυτή είναι ότι όλοι οι δυνατοί συνδυασμοί φλουοξετίνης και κυκλοδεξτρίνης που εξετάστηκαν (ουδέτερη και πρωτονιωμένη φλουοξετίνη με β-κυκλοδεξτρίνη και 2-υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρίνη σε υδατικό διάλυμα) οδήγησαν σε ευσταθή σύμπλοκα, που δημιουργήθηκαν αυθόρμητα. Ενώ αρχικά τα δύο μόρια είχαν τοποθετηθεί απομακρυσμένα μεταξύ τους, σε όλα τα υπολογιστικά πειράματα σχηματίστηκε σταθερό σύμπλοκο, το οποίο δε διασπάσθηκε ποτέ κατά τη διάρκεια του χρόνου προσομοίωσης. Όσον αφορά τις προσομοιώσεις με τα μόρια DPPC, έχουμε ότι αφενός η φλουοξετίνη εισέρχεται πλήρως στη λιπιδική τους φάση και αφετέρου ασκεί μια σχετικά ελαφριά επίδραση στη διαμόρφωση των λιπιδικών αλυσίδων. Η εργασία αυτή υποστηρίχθηκε από υπολογιστικό χρόνο που δόθηκε από το Εθνικό Δίκτυο Υποδομών Έρευνας και Τεχνολογίας (ΕΔΥΤΕ) στο υπερυπολογιστικό σύστημα ARIS (Advanced Research Information System) στα πλαίσια των έργων με IDs pr009027_thin (MOLSINP) and pr010032_thin (MuSiBioSOB).	el
heal.abstract	In the present diploma thesis, atomistic Molecular Dynamics simulations were carried out on fluoxetine, a molecule belonging to the class of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) which is the active component of Prozac, a well-known antidepressant drug. An important part of this thesis is devoted to the simulations of fluoxetine in fully hydrated DPPC bilayers in the liquid-crystalline phase, La. Based on these simulations, the possibility of transfer of the drug from the aqueous phase to the lipid one and the interactions of the drug with the bilayer were studied. Additionally, in the context of safe transport of this drug to its target site (central nervous system in this case) and controlled drug release, the possibility of spontaneous complexation of this molecule with β-cyclodextrin and 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin, a derivative of β-cyclodextrin, in aqueous solutions was examined. Cyclodextrins are cyclic oligosaccharides which are often used in the context of Pharmaceutical Chemistry for the formation of non-covalent supramolecular complexes with several pharmaceutical compounds. The purpose of these simulations is on one hand, to conduct a physicochemical and conformational study of these systems at the molecular level and on the other hand, to examine of some important questions which are relevant to future research on the aforementioned molecules and their biological action. The qualitative and quantitative dependence of the aforementioned systems on certain parameters was examined systematically. For example, the effect of pH was taken into account by conducting the same simulations for the fluoxetine molecule in both the neutral and the protonated state. In addition, the affection of substitution of β-cyclodextrin by 2-hydroxypropyl groups on the conformation of the molecule itself in aqueous solution and on the tendency for complexation was examined. The conclusions drawn from this thesis are that all the possible combinations of fluoxetine and cyclodextrins that were examined (neutral and protonated fluoxetine with β-cyclodextrin and 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin) led to stable complexes. In all cases examined, complexes formed spontaneously from initial configurations wherein the molecules had been placed far from each other. The formed, complexes were never observed to dissociate during the simulations. In regard to the simulations in the presence of dipalmitoylphosphatidylcholine molecules, fluoxetine was found to enters fully into the lipid phase with little effect on the conformation of lipid chains. This thesis was supported by computational time granted by the National Research Infrastructures for Research and Technology (GRNET) on the National High Performance Computing facility –ARIS (Advanced Research Information System– under project IDs pr009027_thin (MOLSINP) and pr010032_thin (MuSiBioSOB).	en
heal.advisorName	Θεοδώρου, Θεόδωρος	el
heal.committeeMemberName	Δέτση, Αναστασία	el
heal.committeeMemberName	Βουτσάς, Επαμεινώνδας	el
heal.academicPublisher	Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο. Σχολή Χημικών Μηχανικών. Τομέας Επιστήμης και Τεχνικής των Υλικών (ΙΙΙ)	el
heal.academicPublisherID	ntua
heal.numberOfPages	114 σ.	el
heal.fullTextAvailability	false