Σύνθεση νέων υβριδικών μορίων κουμαρινών και αξιολόγηση της
δράσης τους ως αναστολείς του ενζύμου ακετυλοχολινεστεράση (AChE)

Πανουσάκη, Πολυξένη; Panousaki, Polyxeni

dc.contributor.author	Πανουσάκη, Πολυξένη	el
dc.contributor.author	Panousaki, Polyxeni	en
dc.date.accessioned	2021-11-24T12:31:36Z
dc.identifier.uri	https://dspace.lib.ntua.gr/xmlui/handle/123456789/54100
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.26240/heal.ntua.21798
dc.rights	Αναφορά Δημιουργού-Μη Εμπορική Χρήση-Όχι Παράγωγα Έργα 3.0 Ελλάδα	*
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/gr/	*
dc.subject	Κουμαρίνες	el
dc.subject	Καρβοξαμίδια	el
dc.subject	Υβριδικά μόρια	el
dc.subject	Αναστολείς Ακετυλοχολινεστεράσης	el
dc.subject	Νόσος Αλτσχάιμερ	el
dc.subject	Νευροπροστατευτική δράση	el
dc.subject	Coumarins	en
dc.subject	Carboxamides	en
dc.subject	Hybrid molecules	en
dc.subject	Alzheimer's Disease	en
dc.subject	Acetylcholinesterase inhibitors	en
dc.subject	Neuroprotective activity	en
dc.title	Σύνθεση νέων υβριδικών μορίων κουμαρινών και αξιολόγηση της δράσης τους ως αναστολείς του ενζύμου ακετυλοχολινεστεράση (AChE)	el
heal.type	bachelorThesis
heal.classification	Φαρμακευτική Χημεία	el
heal.classification	Οργανική Σύνθεση	el
heal.classification	Αναστολή Ακετυλοχολινεστεράσης	el
heal.dateAvailable	2022-11-23T22:00:00Z
heal.language	el
heal.access	embargo
heal.recordProvider	ntua	el
heal.publicationDate	2021-10-08
heal.abstract	Οι κουμαρίνες αποτελούν ετεροκυκλικές φαινολικές ενώσεις που ανήκουν στην οικογένεια των βενζοπυρονών. Εντοπίζονται σε πληθώρα φυτών είτε σε ελεύθερη μορφή είτε υπό τη μορφή γλυκοζιτών, ενώ ταυτόχρονα διαθέτουν πολλαπλές βιολογικές δράσεις, συμπεριλαμβανόμενης της αντιβακτηριακής, αντιικής, αντιοξειδωτικής, αντιφλεγμονώδους, αντικαρκινικής και νευροπροστατευτικής δράσης. Η δραστικότητα των κουμαρινών που εντοπίζονται στη φύση τις καθιστά ιδανικό δομικό υπόβαθρο για τη σύνθεση νέων βιοδραστικών ενώσεων οι οποίες δύναται να αποτελέσουν φαρμακευτικά σκευάσματα. Μία συνήθης τεχνική είναι η σύνθεση υβριδικών μορίων, η συνένωση δηλαδή γνωστών δραστικών μορίων προς νέα μόρια ικανά να αλληλεπιδρούν με πολλαπλούς θεραπευτικούς στόχους ταυτόχρονα. Έναν τέτοιο στόχο αποτελεί η ακετυλοχολινεστεράση, ένα ένζυμο που ανήκει στις α/β υδρολάσες και φυσιολογικό της ρόλο αποτελεί η κατάλυση της υδρόλυσης του νευροδιαβιβαστή ακετυλοχολίνη σε χολίνη και οξικό οξύ. Ωστόσο, η εκτεταμένη μείωση των επιπέδων ακετυλοχολίνης στον οργανισμό μπορεί να οδηγήσει σε προοδευτική νευροεκφυλιστική διαταραχή και πιο συγκεκριμένα δημιουργεί το νευροπαθολογικό προφίλ της νόσου Αλτσχάιμερ. Η πιο αποτελεσματική προσέγγιση για τη θεραπεία της νόσου του Αλτσχάιμερ έως σήμερα είναι η χρήση φαρμάκων-αναστολέων της ακετυλοχολινεστεράσης. Σκοπό της παρούσας εργασίας αποτέλεσε ο σχεδιασμός, η σύνθεση και ο χαρακτηρισμός νέων υβριδικών κουμαρινικών αναλόγων ως αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης. Ως εκ τούτου συντέθηκαν δέκα υβριδικά κουμαρινικά καρβοξαμίδια σε τρία στάδια. Δομικό υπόβαθρο αποτέλεσε η 3-μεθοξυ-καρβονυλο-7-υδροξυ-2H-χρωμεν-2-όνη, η οποία συντέθηκε μέσω συμπύκνωσης Knoevenagel. Από την κουμαρίνη αυτή και μέσω αντίδρασης σύνθεσης αιθέρων κατά Williamson προέκυψαν δύο αλκοξυ-παράγωγα, η 3-μεθοξυ-καρβονυλο-7-πρενυλοξυ-2H-χρωμεν-2-όνη και η 3-μεθοξυ-καρβονυλο-7-βενζυλοξυ-2H-χρωμεν-2-όνη. Από τα αλκοξυ-παράγωγα και με αντίδραση υποκατάστασης στη θέση 3 προέκυψαν τελικά δέκα κουμαρινικά καρβοξαμίδια, τα οποία ταυτοποιήθηκαν μέσω φασματοσκοπίας Πυρηνικού Μαγνητικού Συντονισμού 1H NMR. Τα υβριδικά καρβοξαμίδια μελετήθηκαν ως προς την ικανότητα αναστολής του ενζύμου της ακετυλοχολινεστεράσης μέσω της τροποποιημένης μεθόδου του Ellman. Τα πρενυλοξυ- κουμαρινικά παράγωγα εμφάνισαν ισχυρότερη δράση από τα αντίστοιχα βενζυλοξυ-, των οποίων η ικανότητα αναστολής για συγκέντρωση 100 μM κυμάνθηκε από 25 έως 28%. Από τα έξι πρενυλοξυ-παράγωγα, τρία δεν εμφάνισαν δράση, ενώ η ικανότητα αναστολής των υπόλοιπων για συγκέντρωση 100 μΜ κυμάνθηκε από 55 έως 70%. Δραστικότερο αναστολέα αποτελεί η ένωση 3c, με ικανότητα αναστολής της ακετυλοχολινεστεράσης κατά 70% για συγκέντρωση 100 μΜ και IC50=34.9 μΜ. Τέλος, πραγματοποιήθηκε πρόβλεψη των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων των νέων ενώσεων με τη χρήση υπολογιστικών εργαλείων. Τα αποτελέσματα της εφαρμογής του κανόνα των 5 του Lipinski, της πρόβλεψης της λιποφιλίας και της διαπερατότητας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού ήταν ενθαρρυντικά, καθώς καμία από τις ενώσεις δεν κρίθηκε ακατάλληλη για από του στόματος χορήγηση σε μελλοντικά φαρμακευτικά σκευάσματα, ενώ όλες πλην μίας μπορούν να διαπεράσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και να δράσουν στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα.	el
heal.abstract	Coumarins are heterocyclic phenolic compounds that belong to the benzopyrone chemical class. They can be found in many plants, either in a free state or as glycosides and they possess a wide range of biological activities, such as antibacterial, antiviral, antioxidant, anti-inflammatory, anti-cancer, and neuroprotective. The multiple bioactivities of naturally derived coumarins renders them ideal scaffolds for novel pharmaceutical compounds. A common technique to achieve this goal is hybrid molecules synthesis, i.e. the combination of known potent structural domains in one privileged scaffold that results in novel compounds with the ability to interact with multiple therapeutic targets. Acetylcholinesterase is an a/b hydrolase that acts as a catalyst to the hydrolysis of the neurotransmitter acetylcholine to choline and acetic acid. However, an extensive reduction of acetylcholine levels can lead to a progressive neurodegenerative disorder, creating the neuropathological profile of Alzheimer’s Disease. The most potent therapeutical approach to Alzheimer’s Disease up to today is the administration of acetylcholinesterase inhibitors. The aim of this thesis is the design, synthesis, and characterization of novel hybrid coumarin compounds that act as acetylcholinesterase inhibitors. In this context, ten novel hybrid coumarin carboxamides were synthesized via three step reactions. Methyl 7-hydroxy-2-oxo-2H-chromene-3-carboxylate was synthesized first via a Knoevenagel condensation reaction. Using this coumarin analogue as a substrate for Williamson ether synthesis resulted in two alkoxy-derivatives, methyl 7-((3-methylbut-2-en-1-yl)oxy)-2-oxo-2H-chromene-3-carboxylate and methyl 7-(benzyloxy)-2-oxo-2H-chromene-3-carboxylate. From these alkoxy-derivatives and via substitution in the 3-position ten novel coumarin carboxamides were produced, which were identified via 1H Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy (1H NMR). The novel hybrid coumarin carboxamides were evaluated for their ability to inhibit acetylcholinesterase enzyme via a modified Ellman’s method. The prenyloxy-coumarin analogues exhibited higher potency than the respective benzyloxy-analogues, with the latter exhibiting inhibitory activity ranging from 25 to 28%, at the concentration of 100 μΜ. From the six prenyloxy-derivatives, three were found inactive, while the inhibitory activity of the rest ranged from 55 to 70%, at the concentration of 100 μΜ. Compound 3c was the most potent inhibitor, exhibiting 70% acetylcholinesterase inhibition for a concentration of 100 μΜ and IC50 value 34.9 μΜ. Finally, the pharmacokinetic properties of the synthesized compounds were predicted using computational models. The predictive results of Lipinski’s Rule of 5, lipophilicity and blood-brain barrier permeability were promising, as no compound was found inappropriate for per os administration, while all except for one seemed to be able to permeate the blood-brain barrier and act in the Central Nervous System.	en
heal.advisorName	Δέτση, Αναστασία	el
heal.committeeMemberName	Μαγουλάς, Κωνσταντίνος	el
heal.committeeMemberName	Τσόπελας, Φώτιος	el
heal.academicPublisher	Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο. Σχολή Χημικών Μηχανικών. Τομέας Χημικών Επιστημών (I). Εργαστήριο Οργανικής Χημείας	el
heal.academicPublisherID	ntua
heal.numberOfPages	102 σ.	el
heal.fullTextAvailability	false