Αδροποιημένες μοριακές δυναμικές προσομοιώσεις του διμερισμού της ογκοπρωτεΐνης KRAS-4B

Κελεφιώτη Στρατηδάκη, Ελευθερία; Kelefioti Stratidaki, Eleftheria

dc.contributor.author	Κελεφιώτη Στρατηδάκη, Ελευθερία	el
dc.contributor.author	Kelefioti Stratidaki, Eleftheria	en
dc.date.accessioned	2022-01-14T14:08:11Z
dc.date.available	2022-01-14T14:08:11Z
dc.identifier.uri	https://dspace.lib.ntua.gr/xmlui/handle/123456789/54315
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.26240/heal.ntua.22013
dc.rights	Αναφορά Δημιουργού-Μη Εμπορική Χρήση-Όχι Παράγωγα Έργα 3.0 Ελλάδα	*
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/gr/	*
dc.subject	Διμερισμός	el
dc.subject	Μοριακή δυναμική	el
dc.subject	Μοριακές προσομοιώσιες	el
dc.subject	Αδροποιημένες προσομοιώσεις	el
dc.subject	Ογκοπρωτεΐνη	el
dc.subject	Dimerization	en
dc.subject	Molecular dynamics	en
dc.subject	Molecular simulations	en
dc.subject	Coarse grained simulations	en
dc.subject	Oncoprotein	en
dc.subject	KRAS-4B	en
dc.title	Αδροποιημένες μοριακές δυναμικές προσομοιώσεις του διμερισμού της ογκοπρωτεΐνης KRAS-4B	el
dc.title	Coarse-grained Molecular Dynamics simulations to study the dimerization of the oncoprotein KRAS-4B	en
heal.type	bachelorThesis
heal.generalDescription	Αδροποιημένες Μοριακές Δυναμικές προσομοιώσεις του διμερισμού της ογκοπρωτεΐνης KRAS-4B	el
heal.classification	Μοριακές προσομοιώσεις	el
heal.language	el
heal.access	free
heal.recordProvider	ntua	el
heal.publicationDate	2021-10-05
heal.abstract	H πρωτεΐνη KRAS-4Β αποτελεί μέλος της οικογένειας των πρωτεϊνών RAS, οι οποίες είναι μικρές ενδοκυτταρικές GTPασες που συμμετέχουν στη σηματοδότηση για την ανάπτυξη και αναπαραγωγή του κυττάρου. Η KRAS-4Β βρίσκεται στην ενεργή της μορφή όταν είναι συνδεδεμένη με το νουκλεοτίδιο GTP και στη ανενεργή όταν το GTP υδρολύεται σε GDP. Η αντικατάσταση του αμινοξέος της γλυκίνης στη θέση 12 με ασπαρτικό οξύ (G12D) παρεμποδίζει την υδρόλυση του GTP σε GDP και επομένως η KRAS-4B παραμένει μονίμως στην ενεργή μορφή. Αυτό το φαινόμενο προκαλεί ανεξέλεγκτη ανάπτυξη στο κύτταρο, οδηγώντας έτσι στην ογκογένεση. Η KRAS-4Β ενεργοποιεί τα σηματοδοτικά μονοπάτια είτε ως διμερές είτε ως μονομερές. Παρόλο που το διμερές KRAS-4Β μελετάται για περισσότερες από τέσσερις δεκαετίες, δεν είναι γνωστή η δομή του ούτε για την πρωτεΐνη φυσικού τύπου ούτε για τη μεταλλαγμένη πρωτεΐνη G12D. Η μελέτη του διμερισμού της KRAS-4Β και η σύγκριση των δομών διμερούς του φυσικού τύπου σε σχέση με το μεταλλαγμένο G12D, μπορεί δυνητικά να συμβάλει στον σχεδιασμό φαρμάκων, τα οποία θα στοχεύουν επιλεκτικά στην αναστολή του διμερισμού της μεταλλαγμένης KRAS-4Β. Στόχος της παρούσας διπλωματικής εργασίας είναι η διερεύνηση του διμερισμού της KRAS-4Β σε νερό με Μοριακές Δυναμικές προσομοιώσεις με αδροποιημένα μοντέλα. Πιο συγκεκριμένα, μοντελοποιείται η KRAS-4Β φυσικού τύπου και η μεταλλαγμένη G12D. Για την μελέτη των συστημάτων αυτών παράγεται τροχιά 1 μs, η οποία ομαδοποιείται σε κυρίαρχες διαμορφώσεις για να αναλυθούν οι διεπιφάνειες διμερισμού της KRAS-4Β. Από την ανάλυση των ιδιοτήτων των δύο συστημάτων συμπεραίνεται ότι η σχετική θέση των μονομερών δεν είναι σταθερή και επομένως παρατηρούνται αλλαγές των διεπιφανειών διμερισμού. Οι νέες διεπιφάνειες διμερισμού της KRAS-4Β που ταυτοποιούνται συμφωνούν με τις διεπιφάνειες που περιγράφονται στην βιβλιογραφία.	el
heal.abstract	KRAS-4B protein is a member of RAS family proteins, which are small GTPases involved in intracellular signalling that leads to cell growth and proliferation. KRAS-4B is in its active form when bound to the GTP nucleotide and inactive when GTP is hydrolyzed to GDP. Replacement of the amino acid glycine at position 12 with an aspartic acid (G12D) inhibits the hydrolysis of GTP to GDP and therefore KRAS-4B remains permanently active. This phenomenon causes uncontrollable cellular growth, leading to oncogenesis. KRAS-4B activates signalling pathways either in its dimer or monomer form. However, although the KRAS-4B dimer has been studied for more than four decades, its dimer structure is not known for the wild type (WT) or the mutant G12D protein. Studying the dimerization of KRAS-4B and comparing the dimer structures of the WT and the mutant G12D proteins could potentially contribute to the design of drugs that selectively inhibit the dimerization of the mutant KRAS-4B. The aim of this diploma thesis is to investigate the dimerization of KRAS-4B in water using coarse-grained Molecular Dynamics simulations. More specifically, the WT as well as the G12D mutant systems are modelled. To study these two systems, a 1 μs trajectory is produced, which is then clustered into representative structures that are analyzed to identify KRAS-4B dimerization interfaces. From the analysis of the properties in both systems it is concluded that the relative position of the two monomers is not constant throughout the trajectory and therefore multiple dimerization interfaces are observed. The dimerization interfaces that are identified are consistent with the interfaces described in the literature.	en
heal.advisorName	Τόπακας, Ευάγγελος	el
heal.committeeMemberName	Καβουσανάκης, Μιχάλης	el
heal.committeeMemberName	Γρηγοροπούλου, Ελένη	el
heal.academicPublisher	Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο. Σχολή Χημικών Μηχανικών. Τομέας Σύνθεσης και Ανάπτυξης Βιομηχανικών Διαδικασιών (IV)	el
heal.academicPublisherID	ntua
heal.numberOfPages	69 σ.	el
heal.fullTextAvailability	false