Συστημική ανάλυση μηχανισμών ασθενειών και συσχέτιση με μηχανισμούς δράσης φαρμάκων

Φώτης, Χρήστος; Fotis, Christos

dc.contributor.author	Φώτης, Χρήστος	el
dc.contributor.author	Fotis, Christos	en
dc.date.accessioned	2022-02-16T15:30:14Z
dc.identifier.uri	https://dspace.lib.ntua.gr/xmlui/handle/123456789/54731
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.26240/heal.ntua.22429
dc.rights	Αναφορά Δημιουργού-Μη Εμπορική Χρήση-Όχι Παράγωγα Έργα 3.0 Ελλάδα	*
dc.rights	Αναφορά Δημιουργού-Μη Εμπορική Χρήση-Όχι Παράγωγα Έργα 3.0 Ελλάδα	*
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/gr/	*
dc.subject	Bioinformatics	en
dc.subject	Βιοπληροφορική	el
dc.subject	Βιολογική μηχανική	el
dc.subject	Biological engineering	en
dc.subject	Βιοϊάτρική μηχανική	el
dc.subject	Biomedical engineering	en
dc.subject	Υπολογιστική Βιολογία	el
dc.subject	Computational biology	en
dc.subject	Μηχανική Μάθηση	el
dc.subject	Machine learning, Deep learning	en
dc.subject	Drug discovery	en
dc.subject	Ανακάλυψη φαρμάκων	el
dc.title	Συστημική ανάλυση μηχανισμών ασθενειών και συσχέτιση με μηχανισμούς δράσης φαρμάκων	el
dc.title	Systematic modeling of disease mechanisms and drug mode of action	en
dc.contributor.department	BioSys Lab	el
heal.type	doctoralThesis
heal.classification	Biomedical engineering	en
heal.classification	Deep learning	en
heal.classification	Computational biology	en
heal.classification	Bioinformatics	en
heal.dateAvailable	2023-02-15T22:00:00Z
heal.language	en
heal.access	embargo
heal.recordProvider	ntua	el
heal.publicationDate	2021-07-25
heal.abstract	Οι μέθοδοι που εφαρμόζονται στη φαρμακολογία συστημάτων βασίζονται στην επιλογή φαρμάκων που επιδεικνύουν τη μέγιστη δύναμη πρόσδεσης στην πρωτεϊνη-στόχο και συνάμα οδηγούν στο επιθυμητό βιολογικό αποτέλεσμα. Μια συγκεκριμένη τεχνική, η οποία έχει συγκεντρώσει υψηλό ενδιαφέρον, είναι η μοντελοποίηση του κυττάρου ως ένα δίκτυο μοριακών αλληλεπιδράσεων, με στόχο την ανακάλυψη του σηματοδοτικού μηχανισμού, που περιγράφει με βέλτιστο τρόπο τα πειραματικά δεδομένα. Στην παρούσα διατριβή, πρώτα παρουσιάζουμε μια εκτενή συλλογή τόσο βάσεων δεδομένων τύπου omics όσο και μοριακών αλληεπιδράσεων, συνοδευόμενες από τις αντίστοιχες μεθόδους δικτύων για την ανάλυση αυτών. Περαιτέρω, παρουσιάζουμε δύο νέες μεθόδους deep learning, που ονομάζονται deepSNEM και deepSIBA, οι οποίες έχουν ως στόχο να ερευνήσουν τον τρόπο με τον οποίο τόσο το σηματοδοτικό δίκτυο όσο και η χημική δομή ενός φαρμάκου συσχετίζονται με το μηχανισμό δράσης και το βιολογικό αποτέλεσμα του φαρμάκου σε κυτταρικά μοντέλα. Το μοντέλο deepSNEM είναι ένα unsupervised deep learning δίκτυο το οποίο εκπαιδεύεται προκειμένου να κωδικοποιήσει και να οριοθετήσει το σηματοδοτικό δίκτυο ενός φαρμάκου σε σταθερού μεγέθους πολυδιάστατες αναπαραστάσεις. Το μοντέλο εκπαιδεύεται ώστε να μεγιστοποιήσει την αμοιβαία πληροφορία μεταξύ αναπαραστάσεων δικτύων και υποδικτύων, που προκύπτουν από παρόμοια πειράματα. Ομαδοποιώντας τις αναπαραστάσεις, καταφέραμε να ανακαλύψουμε συγκεκριμένες ομάδες, οι οποίες είναι εμπλουτισμένες σημαντικά με φάρμακα, που μοιράζονται ένα συγκεκριμένο μηχανισμό δράσης. Με στόχο την καλύτερη επεξήγηση των αποτελεσμάτων αναπτύχθηκε μια μέθοδος ανάδειξης των σημαντικών υποδικτύων, τα οποία οδηγούν στην εκάστοτε ομαδοποίηση των αναπαραστάσεων. Η μέθοδος deepSNEM εφαρμόστηκε για την ομαδοποίηση των αναπαραστάσεων που προκύπτουν από σηματοδοτικά δίκτυα φαρμάκων, τα οποία βασίζονται σε δεδομένα γονιδιακής έκφρασης από διάφορες πειραματικές πλατφόρμες (Microarrays and RNA-sequencing). Θέλοντας να λάβουμε υπόψην και τη χημική δομή των ουσιών, παράλληλα με το deepSNEM αναπτύχθηκε και το μοντέλο deepSIBA, με στόχο τη διερεύνηση της συσχέτισης τους με το βιολογικό αποτέλεσμα των φαρμάκων. Το μοντέλο deepSIBA είναι ένα supervised deep learning μοντέλο το οποίο εκπαιδεύεται για την πρόβλεψη της απόστασης μεταξύ των βιολογικών διεργασιών ενός ζεύγους φαρμάκων, χρησιμοποιώντας τα μοριακά τους δίκτυα ως είσοδο. Το μοντέλο κωδικοποίησε και ανακάλυψε ζεύγη φαρμάκων με διαφορετική χημική δομή, τα οποία επηρεάζουν παρόμοιες βιολογικές διεργασίες, με υψηλή ευστοχία και ακρίβεια. Εν συνεχεία, χρησιμοποιώντας πλήθος μοντέλων, προκειμένου να εκτιμήσουμε την αβεβαιότητα των προβλέψεων, καταφέραμε να έχουμε εύστοχες προβλέψεις για φάρμακα, τα οποία έχουν εντελώς διαφορετική δομή από εκείνα που χρησιμοποιήθηκαν κατά τη διάρκεια της εκπαίδευσης. Εν κατακλείδι, παρουσιάζουμε μια νέα μέθοδο για την εξαγωγή χαρακτηριστικών σηματοδοτικών μονοπατιών, χρησιμοποιώντας ως είσοδο μόνο τη χημική δομή των φαρμάκων. Σαν εφαρμογή, το μοντέλο χρησιμοποιήθηκε για την ανακάλυψη σημαντικών σηματοδοτικών μονοπατιών και χαρακτηριστικών χημικών δομών σε ένα σύνολο εγκεκριμένων αντικαρκινικών φαρμάκων.	el
heal.abstract	Systems pharmacology methods aim to prioritize compounds that not only exhibit maximal binding affinity to the specified target, but also cause the desirable biological effect. One specific approach that has gained considerable attraction is modeling the cellular system as a complex network of molecular interactions, in order to identify changes in the signaling mechanism that best explain the experimental response data. In this thesis, we first present a concise review of omics repositories and knowledge bases of molecular interactions, along with network-based methods for their analysis. Furthermore, we present two novel deep learning pipelines, called deepSNEM and deepSIBA, which can be used to investigate the connection of a compound’s signaling network and chemical structure to its mechanism of action (MoA) and biological effect. DeepSNEM is a novel unsupervised graph deep learning pipeline that is trained to encode the information in the compound-induced signaling networks into fixed length high-dimensional representations. DeepSNEM is a graph transformer network, trained to maximize the mutual information between whole-graph and sub-graph representations that belong to similar perturbations. By clustering the deepSNEM representations, we were able to identify distinct clusters that are significantly enriched for specific MoAs. In order to increase the interpretability of deepSNEM, we developed a subgraph importance method to elucidate the important subgraphs that cause the signaling networks to cluster together. As a case study, deepSNEM was applied to cluster the representations of signaling networks created from gene expression profiles of various experimental platforms (MicroArrays and RNA sequencing). In order to take into account the structural attributes of compound perturbations, alongside deepSNEM, we developed the deepSIBA pipeline to investigate the connection between a compound’s chemical structure and its biological effect. DeepSIBA is a supervised Siamese graph convolutional model that is trained to predict the biological effect distance between a pair of compounds, using their molecular graphs as input. The proposed model was able to encode molecular graph pairs and identify structurally dissimilar compounds that affect similar biological processes, with high precision. Additionally, by utilizing deep ensembles to estimate uncertainty, we were able to provide reliable and accurate predictions for chemical structures that are very different from the ones used during training. Finally, we present a novel inference approach, where the trained deepSIBA models are used to estimate the signaling pathway signature of a compound perturbation, using only its chemical structure as input, and subsequently identify which substructures influenced the predicted pathways. As a use case, deepSIBA was used to infer important substructures and affected signaling pathways of FDA-approved anticancer drugs.	en
heal.sponsor	This research has been co‐financed by the European Union and Greek national funds through the Operational Program Competitiveness, Entrepreneurship and Innovation, under the call RESEARCH – CREATE – INNOVATE (project code:T1EDK-02829)	en
heal.advisorName	Αλεξούπουλος, Λεωνίδας	el
heal.advisorName	Κυριακόπουλος, Κωνσταντίνος	el
heal.advisorName	Χατζηιωάννου, Αριστοτέλης	el
heal.committeeMemberName	Αλεξούπουλος, Λεωνίδας	el
heal.committeeMemberName	Κυριακόπουλος, Κωνσταντίνος	el
heal.committeeMemberName	Χατζηιωάννου, Αριστοτέλης	el
heal.committeeMemberName	Μικρός, Εμμανουήλ	el
heal.committeeMemberName	Saez-Rodriguez, Julio	en
heal.committeeMemberName	Παπαεμμανουήλ, Έλλη	el
heal.committeeMemberName	Ματσόπουλος, Γεώργιος	el
heal.academicPublisher	Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο. Σχολή Μηχανολόγων Μηχανικών	el
heal.academicPublisherID	ntua
heal.numberOfPages	121 σ.	el
heal.fullTextAvailability	false