Σύνθεση νέων φωτοευαισθητοποιητών και ανάπτυξη καινοτόμων συστημάτων εγκλεισμού για εφαρμογή στη φωτοδυναμική θεραπεία

Λιάτη, Άννα-Παναγιώτα; Liati, Anna-Panagiota

dc.contributor.author	Λιάτη, Άννα-Παναγιώτα	el
dc.contributor.author	Liati, Anna-Panagiota	en
dc.date.accessioned	2023-01-13T09:02:46Z
dc.date.available	2023-01-13T09:02:46Z
dc.identifier.uri	https://dspace.lib.ntua.gr/xmlui/handle/123456789/56673
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.26240/heal.ntua.24371
dc.rights	Αναφορά Δημιουργού-Μη Εμπορική Χρήση-Όχι Παράγωγα Έργα 3.0 Ελλάδα	*
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/gr/	*
dc.subject	Φωτοδυναμική θεραπεία	el
dc.subject	Φθαλοκυανίνες	el
dc.subject	Υδρογέλες	el
dc.subject	Αντίδραση βάσης Schiff	el
dc.subject	Δραστικές μορφές οξυγόνου	el
dc.subject	Photodynamic therapy	en
dc.subject	Phthalocyanines	en
dc.subject	Hydrogels	en
dc.subject	Schiff-base reaction	en
dc.subject	Reactive oxygen species	en
dc.title	Σύνθεση νέων φωτοευαισθητοποιητών και ανάπτυξη καινοτόμων συστημάτων εγκλεισμού για εφαρμογή στη φωτοδυναμική θεραπεία	el
dc.title	Synthesis of novel photosensitizers and development of innovative encapsulation systems for application in photodynamic therapy	en
heal.type	bachelorThesis
heal.classification	Φαρμακευτική Χημεία και Τεχνολογία	el
heal.classification	Pharmaceutical Chemistry and Technology	en
heal.language	el
heal.access	free
heal.recordProvider	ntua	el
heal.publicationDate	2022-09-29
heal.abstract	Η φωτοδυναμική θεραπεία αποτελεί μία σύγχρονη, ελάχιστα επεμβατική θεραπευτική μέθοδο, που εφαρμόζεται για την αντιμετώπιση διαφόρων τύπων καρκίνου. Περιλαμβάνει τη χορήγηση ενός φωτοευαισθητοποιητή στον ασθενή, ο οποίος διεγείρεται μετά από την ακτινοβόληση με φως κατάλληλου μήκους κύματος. Στη συνέχεια, μέσω της αλληλεπίδρασής του με κυτταρικά υποστρώματα ή το μοριακό οξυγόνο, οδηγεί στην παραγωγή δραστικών μορφών οξυγόνου (ROS) και κατ’ επέκταση στον κυτταρικό θάνατο. Οι φθαλοκυανίνες είναι μακροκυκλικές, αρωματικές ενώσεις, οι οποίες έχουν μελετηθεί ευρέως για τη χρήση τους ως φωτοευαισθητοποιητές. Διαθέτουν αρκετές πλεονεκτικές ιδιότητες, όπως η ισχυρή απορρόφηση στην περιοχή μηκών κύματος 670-850 nm και η υψηλή απόδοση παραγωγής ROS. Η δομή τους, συνήθως, τροποποιείται με την εισαγωγή ενός κεντρικού μετάλλου, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό των μεταλλοφθαλοκυανινών, που διαθέτουν βελτιωμένα χαρακτηριστικά. Παρά τα σημαντικά τους πλεονεκτήματα, η χαμηλή τους υδατοδιαλυτότητα αποτελεί περιοριστικό παράγοντα για τη χορήγησή τους στον ασθενή. Επομένως, καθίσταται αναγκαία η ανάπτυξη κατάλληλων συστημάτων μεταφοράς τους στον στόχο. Οι υδρογέλες αποτελούν υδρόφιλα πολυμερικά δίκτυα με τρισδιάστατη διαμόρφωση, που μπορούν να απορροφούν υψηλές ποσότητες νερού ή άλλων βιολογικών υγρών, χωρίς να διαλύονται. Η σύστασή τους διατηρείται μέσω χημικής ή φυσικής διασύνδεσης (crosslinking) των πολυμερικών αλυσίδων. Λόγω διαφόρων πλεονεκτικών τους χαρακτηριστικών, όπως η υψηλή περιεκτικότητα σε νερό και η ομοιότητά τους με την εξωκυττάρια μήτρα, αποτελούν χρήσιμα υλικά για τη μεταφορά φαρμάκων. Για παράδειγμα, υπάρχει ερευνητικό ενδιαφέρον για τις υδρογέλες από χιτοζάνη, ενός φυσικού, βιοσυμβατού και βιοαποικοδομήσιμου πολυσακχαρίτη. Σκοπός της παρούσας διπλωματικής εργασίας είναι η σύνθεση νέων φωτοευαισθητοποιητών και η ανάπτυξη καινοτόμων συστημάτων μεταφοράς για εφαρμογή στη φωτοδυναμική θεραπεία. Ειδικότερα, επιδιώκεται η σύνθεση νέων χημικά τροποποιημένων φθαλοκυανινών ψευδαργύρου και η ενσωμάτωσή τους σε υδρογέλες χιτοζάνης. Οι τροποποιημένες φθαλοκυανίνες είναι υποκατεστημένες με αλδεϋδομάδες και χρησιμοποιούνται για τη χημική διασύνδεση των πολυμερικών αλυσίδων της χιτοζάνης, μέσω αντίδρασης βάσης Schiff. Η αντίδραση αυτή λαμβάνει χώρα μεταξύ των αλδεϋδομάδων στις τροποποιημένες φθαλοκυανινίνες και των αμινομάδων στη χιτοζάνη, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό δεσμών ιμίνης. Έτσι, περιορίζεται η υδροφοβικότητα των φθαλοκυανινών, ενώ, παράλληλα, αποφεύγεται η χρήση ενός πιθανώς τοξικού διασυνδέτη. Οι δύο τροποποιημένες φθαλοκυανίνες σχηματίστηκαν μέσω μίας συνθετικής πορείας δύο σταδίων, ξεκινώντας, σε κάθε περίπτωση, με μια κατάλληλα υποκατεστημένη αλδεΰδη: την 4-υδροξυβενζαλδεΰδη και την 7-υδροξυ-4-μεθυλο-2-οξο-2H-χρωμεν-8-καρβαλδεΰδη. Η τροποποιημένη φθαλοκυανίνη που προέκυψε από την 4-υδροξυβενζαλδεΰδη (ZnPc-1) χρησιμοποιήθηκε για τη διασύνδεση των αλυσίδων της χιτοζάνης, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό της υδρογέλης. Η συγκεκριμένη υδρογέλη χαρακτηρίστηκε μέσω Φασματοσκοπίας Υπερύθρου Μετασχηματισμού Fourier (FT-IR) και Περιθλασιμετρίας Ακτινών Χ (XRD), όπου επιβεβαιώθηκε ο σχηματισμός του τρισδιάστατου δικτύου μέσω της αντίδρασης βάσης Schiff. Ακόμη, εξετάστηκε η δίογκωσή της σε υδατικά διαλύματα διαφόρων τιμών pH. Στο όξινο υδατικό διάλυμα η υδρογέλη διογκώθηκε περισσότερο απ’ ότι στο βασικό, λόγω της απώθησης μεταξύ των θετικά φορτισμένων αμινομάδων της χιτοζάνης σε χαμηλές τιμές pH, με αποτέλεσμα την είσοδο μεγαλύτερης ποσότητας νερού. Επιπλέον, τα πειραματικά δεδομένα διόγκωσης προσαρμόστηκαν σε ένα κινητικό μοντέλο ψευδο-δεύτερης τάξης (μοντέλο Schott). Τέλος, πραγματοποιήθηκε μελέτη απορρόφησης, φθορισμού και παραγωγής ROS για την ZnPc-1 και την υδρογέλη. Προέκυψε ότι και οι δύο παρήγαγαν ROS μετά από ακτινοβόληση από laser 661 nm για 30 λεπτά. Ειδικότερα, μετά τα 10 λεπτά, η υδρογέλη παρουσίασε μεγαλύτερη παραγωγή ROS. Συνεπώς, η υδρογέλη βελτιώνει τη δράση του φωτοευαισθητοποιητή και αποτελεί κατάλληλο σύστημα για εφαρμογή στη φωτοδυναμική θεραπεία.	el
heal.abstract	Photodynamic therapy is a modern, minimally invasive therapeutic method for the treatment of various types of cancer. It involves the administration of a photosensitizer to the patient, which is excited after being irradiated with light of a suitable wavelength. Then, through its interaction with cellular substrates or molecular oxygen, it leads to the production of reactive oxygen species (ROS) and eventually cell death. Phthalocyanines are macrocyclic, aromatic compounds, which have been widely studied for their use as photosensitizers. They possess several advantageous properties, such as strong absorption in the 670–850 nm wavelength range and high ROS generation efficiency. Their structure is usually modified by the introduction of a central metal, resulting in the formation of metallophthalocyanines, which have improved characteristics. Despite their significant advantages, their low water solubility is a limiting factor for their direct administration to the patient. Therefore, it is crucial to develop appropriate drug delivery systems in order to transport them to the target. Hydrogels are hydrophilic polymer networks with a three-dimensional configuration, which can absorb large amounts of water or other biological fluids without dissolving. Their structure is maintained through chemical or physical crosslinking of the polymer chains. Due to their various advantageous features, such as their high water content and their similarity to the extracellular matrix, they are useful materials for drug delivery. For example, there is research interest in hydrogels consisting of chitosan, a natural, biocompatible and biodegradable polysaccharide. The aim of this diploma thesis is the synthesis of novel photosensitizers and the development of innovative delivery systems for application in photodynamic therapy. In particular, this work involves the synthesis of novel chemically modified zinc phthalocyanines and their incorporation into chitosan hydrogels is sought. The modified phthalocyanines are substituted with aldehyde groups and are used to chemically crosslink the polymeric chains of chitosan, through a Schiff-base reaction. This reaction takes place between the aldehyde groups in the modified phthalocyanines and the amino groups in chitosan, resulting in the formation of imine bonds. Thus, the hydrophobicity of the phthalocyanines is reduced, while, at the same time, the use of a potentially toxic crosslinker is avoided. The two modified phthalocyanines were formed through a two-step synthetic route, starting, in each case, from an appropriately substituted aldehyde; 4-hydroxybenzaldehyde and 7-hydroxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromene-8-carbaldehyde. The modified phthalocyanine derived from 4-hydroxybenzaldehyde (ZnPc-1) was used to crosslink the chitosan chains, resulting in the formation of the hydrogel. This particular hydrogel was characterized by means of Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FT-IR) and X-ray Diffraction (XRD), where the formation of the three-dimensional network through the Schiff-base reaction was confirmed. Furthermore, its swelling in aqueous solutions of various pH values was examined. In the acidic aqueous solution, the hydrogel swelled more than in the basic one, due to the repulsion between the positively charged amino groups of chitosan at low pH values, resulting in the absorption of a larger amount of water. In addition, the experimental swelling data were fitted to a pseudo-second-order kinetic model (Schott’s model). Finally, an absorption, fluorescence and ROS production study was performed for ZnPc-1 and the hydrogel. It was found that both produced ROS after irradiation by a 661 nm laser for 30 min. In particular, after 10 minutes, the hydrogel showed a larger ROS production. Therefore, the hydrogel improves the action of the photosensitizer and is a suitable system for application in photodynamic therapy.	en
heal.advisorName	Δέτση, Αναστασία	el
heal.committeeMemberName	Βουγιούκα, Σταματίνα	el
heal.committeeMemberName	Ταούκης, Πέτρος	el
heal.academicPublisher	Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο. Σχολή Χημικών Μηχανικών. Τομέας Χημικών Επιστημών (I). Εργαστήριο Οργανικής Χημείας	el
heal.academicPublisherID	ntua
heal.numberOfPages	81 σ.	el
heal.fullTextAvailability	false