Σχεδιασμός, σύνθεση και αξιολόγηση της δράσης νέων 
κουμαρινικών υδραζονών ως αναστολέων του ενζύμου 
ακετυλοχολινεστεράση (AChE)

Γρατσίας, Δημήτριος; Gratsias, Dimitrios

dc.contributor.author	Γρατσίας, Δημήτριος	el
dc.contributor.author	Gratsias, Dimitrios	en
dc.date.accessioned	2023-01-26T09:22:48Z
dc.date.available	2023-01-26T09:22:48Z
dc.identifier.uri	https://dspace.lib.ntua.gr/xmlui/handle/123456789/56925
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.26240/heal.ntua.24623
dc.rights	Default License
dc.subject	Κουμαρίνες	el
dc.subject	Υδραζόνες	el
dc.subject	Αναστολείς Ακετυλοχολινεστεράσης	el
dc.subject	Υβριδικά Μόρια	el
dc.subject	Νόσος Αλτσχάιμερ	el
dc.subject	Carboxyamides	en
dc.subject	Coumarins	en
dc.subject	Acetylcholinesterase Inhibitiors Hybrid Molecules	en
dc.subject	Alzheimer’s Disease	en
dc.title	Σχεδιασμός, σύνθεση και αξιολόγηση της δράσης νέων κουμαρινικών υδραζονών ως αναστολέων του ενζύμου ακετυλοχολινεστεράση (AChE)	el
dc.title	Design, synthesis and evaluation of the activity of novel coumarin hydrazones as inhibitors of the enzyme acetylcholinesterase (AChE)	en
heal.type	bachelorThesis
heal.classification	Χημική Μηχανική	el
heal.classification	Οργανική Χημεία	el
heal.classification	Chemical Engineering	en
heal.classification	Organic Chemistry	el
heal.language	el
heal.access	free
heal.recordProvider	ntua	el
heal.publicationDate	2022
heal.abstract	Οι κουμαρίνες είναι ετεροκυκλικές ενώσεις που αποτελούνται από ένα βενζοϊκό και ένα πυρανικό δακτύλιο γεγονός που τις κατατάσσει στην οικογένεια των βενζοπυρονών. Απαντώνται σε πολλά είδη φυτών και αποτελούν σημαντικούς δευτερογενείς μεταβολίτες της οδού των φαινυλοπροπανοειδών, καθώς συνεισφέρουν στην άμυνά τους. Ο δομικός τους σκελετός έχει χαρακτηριστεί «προνομιούχος» και έχει υπάρξει ως επίκεντρο αρκετών μελετών καθώς είναι υπεύθυνος για την πληθώρα βιολογικών ιδιοτήτων που παρουσιάζουν, μερικές από τις οποίες περιλαμβάνουν αντιοξειδωτική, αντιφλεγμονώδης, αντιβακτηριακή, αντιική, αντικαρκινική και νευροπροστατευτική δράση. Οι δράσεις αυτές έχουν βελτιωθεί είτε με δομικές τροποποιήσεις στον δομικό σκελετό πολλών φυσικών κουμαρινών είτε με τη σύνθεση υβριδικών μορίων, τη συνένωση δηλαδή γνωστών δραστικών μορίων προς νέες ενώσεις ικανές να αλληλεπιδρούν με πολλαπλούς θεραπευτικούς στόχους ταυτόχρονα. Ένας από αυτούς τους στόχους είναι η ακετυλοχολινεστεράση (AChE), μια υδρολάση η οποία καταλύει την υδρόλυση το μορίου της ακετυλοχολίνης, που αποτελεί τον πιο διαδεδομένο νευροδιαβιβαστή του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Υπό φυσιολογικές συνθήκες η δράση αυτή είναι επιθυμητή ωστόσο η εκτεταμένη μείωση των επιπέδων ακετυλοχολίνης στον οργανισμό μπορεί να οδηγήσει σε προοδευτική νευροεκφυλιστική διαταραχή. Πέρα από αυτό, μελέτες έχουν προτείνει ότι η AChE είναι επίσης υπεύθυνη για αρκετές μη καταλυτικές δράσεις, συμπεριλαμβανομένης της ανάπτυξης β-αμυλοειδούς πλάκας, το οποίο αποτελεί σημαντικό σύμπτωμα της Νόσου του Αλτσχάιμερ. Μέχρι σήμερα, η προσέγγιση που ακουλουθείται για την καταπολέμηση της νόσου είναι συμπτωματική θεραπεία με την χορήγηση φαρμάκων-αναστολέων της ακετυλοχολινεστεράσης. Στο πλαίσιο της παρούσας διπλωματικής εργασίας σχεδιάστηκαν και συντέθηκαν 18 κουμαρινικά ανάλογα εκ των οποίων 8 είναι υβριδικά, που συντέθηκαν σε μια σειρά αντιδράσεων 3 σταδίων, με σκοπό την μελέτη τους ως προς την ικανότητα αναστολής του ενζύμου της AChΕ. Δομικά υπόβαθρα για τα στάδια αυτά αποτέλεσαν η 3-ακετυλο-7- υδροξυ-κουμαρίνη και η 3-μεθοξυ-καρβονυλο-7-υδροξυ-κουμαρίνη τα οποία υπέστησαν υποκατάσταση στη θέση 7 με αντίδραση σχηματισμού αιθέρων κατά Williamson. Για την παρασκευή των νέων υβριδικών μορίων τα 7-αλκοξυ-παράγωγα της 3-ακετυλο-7-υδροξυ κουμαρίνης αντέδρασαν είτε με αμινογουανιδίνη είτε με σεμικαρβαζίδιο, προς σχηματισμό των νέων κουμαρινικών υδραζονών. Η ταυτοποίηση όλων των μορίων που συντέθηκαν πραγματοποιήθηκε μέσω φασματοσκοπίας Πυρηνικού Μαγνητικού Συντονισμού ( 1H NMR). Η ικανότητα αναστολής του ενζύμου της ακετυλοχολινεστεράσης αξιοποιήθηκε μέσω της τροποποιημένης μεθόδου Ellman. Η πλειονότητα των κουμαρινικών παραγώγων επέδειξε ικανοποιητική ικανότητα αναστολής, η οποία ήταν πάνω από 70% για συγκέντρωση 100 μM και IC50 μικρότερο από 75.6 μM. Το πιο αποτελεσματικό μόριο από εκείνα που δοκιμάστηκαν ήταν το 3c καθώς κατέγραψε ποσοστό αναστολής 93.2% για συγκέντρωση 100 μM και IC50=37.5 μΜ.	el
heal.abstract	Coumarins are heterocyclic copounds that consist of a benzene and a pyrone ring, classifying them as members of the benzopyrone family. They are found in many species of plants and are considered important secondary metabolites of the phenylpropanoid pathway, due to contributing to their protection. The coumarinic scaffold is often reffered to as a “priviliged” one and has been the subject of many research studies because it is responsible for the variety of biological properties these molecules demonstrate, some of which include antioxidant, antinflammatory, antibacterial, antiviral, anticancerous and neuroprotective activity. These properties have been improved either by structural modifications on the scaffold of natural occurring coumarins or by the synthesis of hybrid molecules, by merging known active molecules creating copounds that can interact with multiple theraputical targets simultaneously. One of these targets is acetylcholinesterase (AChE) a hydrolase that catalyzes the hydrolysis of acetylcholine, the most prevalent neurotransmitter of the autonomous nervous system. Under normal circumstances its action is desirable, although extensive reduction of acetocholine levels in the organism can lead to a progressive neurodegenerative disorder. Apart from that, studies suggest that AChE is also responsible for many non catalytic actions, including the build-up of β-amyloid plaques, which is one of the main symptoms of Alzheimer’s disease. Thus far, the most common practice when dealing with this disease is a symptomatic treatment by prescribing inhibitory drugs of achetylcholinesterase. During the course of this study, 18 coumarin analogues have been designed and synthesized, 8 of which are novel hybrid coumarin hydrazones that were synthesized by a series of 3 reactions, aiming to examine their ability to inhibit the enzyme AChE. Following their synthesis, 3-acetyl-7-hydroxy-coumarin and 3-methyl-carboxylate-7- hydroxy-coumarin were subjected to position 7 substitution by Williamson ether reaction. For the synthesis of the novel hybrids, the 7-alkoxy-derivatives reacted with either aminoguanidine or semicarbazide leading to the formation of the new coumarin hydrazones. The indentification of all the produced molecules was implemented with the use of Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy ( 1Η NMR). The ability to inhibit the enzyme of acetylcholinesterase was evaluated via a modified Ellman method. The majority of the coumarin derivatives displayed a sufficient ability to inhibit the enzyme which was more than 70% for a concentration of 100μM and an IC50 that was under 75.6 μM. Among the tested molecules, the most potent one was compound 3c, bearing an inhibition of 93.2% for a concentration of 100μM and an IC50 of 37.5 μΜ.	en
heal.advisorName	Δέτση, Αναστασία	el
heal.committeeMemberName	Δέτση, Αναστασία	el
heal.committeeMemberName	Μπακόλας, Αστέριος	el
heal.committeeMemberName	Τσόπελας, Φώτιος	el
heal.academicPublisher	Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο. Σχολή Χημικών Μηχανικών. Τομέας Χημικών Επιστημών (I). Εργαστήριο Οργανικής Χημείας	el
heal.academicPublisherID	ntua
heal.numberOfPages	97 σ.	el
heal.fullTextAvailability	false