Ανάπτυξη μεθόδου για την πρόβλεψη της φωσφολιπίδωσης
υποψήφιων φαρμάκων.

Κατσαούνη, Βιολέττα; Katsaouni, Violetta

dc.contributor.author	Κατσαούνη, Βιολέττα	el
dc.contributor.author	Katsaouni, Violetta	en
dc.date.accessioned	2023-02-01T11:21:43Z
dc.date.available	2023-02-01T11:21:43Z
dc.identifier.uri	https://dspace.lib.ntua.gr/xmlui/handle/123456789/57015
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.26240/heal.ntua.24713
dc.rights	Default License
dc.subject	Φωσφολιπίδωση	el
dc.subject	Χρωματογραφία Ακινητοποιημένων Τεχνητών Μεμβρανών	el
dc.subject	Χρωματογραφία Πρωτεϊνών Πλάσματος	el
dc.subject	Βιομιμητική Χρωματογραφία	el
dc.subject	Λιποφιλία	el
dc.title	Ανάπτυξη μεθόδου για την πρόβλεψη της φωσφολιπίδωσης υποψήφιων φαρμάκων.	el
heal.type	bachelorThesis
heal.classification	Inorganic Chemistry	el
heal.language	el
heal.access	free
heal.recordProvider	ntua	el
heal.publicationDate	2022-10-03
heal.abstract	Στην συγκεκριμένη διπλωματική εργασία, εξετάστηκε η ανάπτυξη μιας μεθόδου για την πρόβλεψη της εμφάνισης του φαινομένου της φωσφολιπίδωσης υποψήφιων φαρμάκων. Αυτό αποπειράθηκε μέσω της χρήσης βιομιμητικής χρωματογραφίας IAM και HSA. Συνολικά, οι ουσίες που εξετάστηκαν ήταν 57. Αρχικά, για αυτές τις ενώσεις πραγματοποιήθηκαν πειράματα σε σύστημα HPLC και μετρήθηκαν οι χρόνοι κατακράτησης των ενώσεων από τις προαναφερόμενες στήλες, προσμετρώντας τον νεκρό χρόνο που λαμβανόταν σε κάθε πείραμα. Οι στήλες IAM.PC.DD.2 και HSA που χρησιμοποιήθηκαν για την λήψη των μετρήσεων είναι της εταιρείας REGIS και CHIRAL αντίστοιχα, ενώ η κινητή φάση που παρασκευάστηκε για την κάθε ένωση ήταν ένα Αλατούχο Ρυθμιστικό Διάλυμα Φωσφορικών (PBS – Phosphate Buffered Saline). Για τις ενώσεις που ήταν πολύ λιπόφιλες και άρα υπήρχε ισχυρή συγκράτηση από την στήλη, έγινε προσθήκη ακετονιτριλίου στην κινητή φάση, σε ποσοστό 10%, 15% και 20%, και μέσω γραμμικής προεκβολής υπολογίστηκε ο λογάριθμος του συντελεστή κατακράτησης της ένωσης (logk) σε 100% υδατική φάση. Για την πραγματοποίηση του υπολογιστικού μέρους αυτής της διπλωματικής, χρησιμοποιήθηκαν τριών ειδών δεδομένα. Πρώτα υπολογίστηκε η τιμή του λογαρίθμου του συντελεστή κατακράτησης για κάθε ένωση (logk). Στην συνέχεια, χρησιμοποιήθηκαν τα βιβλιογραφικά δεδομένα που έχουν βρεθεί για το αν η ένωση επάγει ή όχι την φωσφολιπίδωση σε in vivo πειράματα. Τέλος, χρησιμοποιήθηκαν και φυσικοχημικά δεδομένα για τις ενώσεις, τα οποία προέρχονται από την βάση δεδομένων φυσικοχημικών ιδιοτήτων μορίων του λογισμικού ADME Boxes. Τα παραπάνω δεδομένα αξιοποιήθηκαν για την πραγματοποίηση δύο στατιστικών αναλύσεων: της Ανάλυσης Κύριων Συνιστωσών (PCA) και της Μοντελοποίησης μιας Κλάσης (Class Modeling). Από την Ανάλυσης Κύριων Συνιστωσών, επιβεβαιώθηκαν δύο θεωρητικά αναμενόμενες πληροφορίες. Η μία από αυτές, είναι το γεγονός πως ενώσεις με μεγάλη λιποφιλία, και άρα μεγάλους συντελεστές κατακράτησης από τις στήλες, παρουσιάζουν μεγαλύτερη πιθανότητα για την πρόκληση φωσφολιπίδωσης. Το άλλο σημαντικό συμπέρασμα είναι πως οι υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις, που χαρακτηρίζουν τα λιπόφιλα μόρια, είναι ο κύριος μηχανισμός κατακράτησης των ενώσεων από τις στήλες, καθώς προκύπτει ισχυρή συσχέτιση των μεγεθών logP/logD με τις στήλες HSA και IAM. Ωστόσο, για το Διάγραμμα Συντεταγμένων της συγκεκριμένης ανάλυσης, δεν προκύπτουν ικανοποιητικές τιμές R2 και Q2, που αντικατοπτρίζουν την προσαρμογή των δεδομένων και την προβλεπτική ισχύ του μοντέλου αντίστοιχα. Αυτό σημαίνει πως το μοντέλο ίσως δεν είναι το πιο κατάλληλο κατά την πρόβλεψη της επαγόμενης φωσφολιπίδωσης. Παρόμοια και για την Μοντελοποίηση μιας Κλάσης, η προβλεπτική ικανότητα του μοντέλου δεν έδινε τα καλύτερα δυνατά αποτελέσματα για τις ενώσεις που δεν επάγουν την φωσφολιπίδωση. Εντούτοις, έδωσε πολύ ικανοποιητικά αποτελέσματα για τις ενώσεις που την επάγουν. Γενικά, συμπεραίνεται πως η χρωματογραφία αποτελεί έναν άμεσο και εύχρηστο τρόπο υπολογισμού της τιμής logk μιας ένωσης, και άρα το αν η ένωση έχει μεγάλη ή μικρή πιθανότητα να προκαλέσει φωσφολιπίδωση. Ωστόσο, θα ήταν πολύ σημαντική η διαλεύκανση του μηχανισμού πρόκλησης της φωσφολιπίδωσης, ούτως ώστε να επιλεχθούν 6 οι βέλτιστες πειραματικές και υπολογιστικές συνθήκες κατά την προσπάθεια πρόβλεψης της εμφάνισης αυτού του φαινομένου.	el
heal.advisorName	Τσόπελας, Φώτιος	el
heal.committeeMemberName	Δέτση, Αναστασία	el
heal.committeeMemberName	Ζαννίκος, Φανούριος	el
heal.academicPublisher	Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο. Σχολή Χημικών Μηχανικών. Τομέας Χημικών Επιστημών (I). Εργαστήριο Ανόργανης και Αναλυτικής Χημείας	el
heal.academicPublisherID	ntua
heal.numberOfPages	75 σ.	el
heal.fullTextAvailability	false