Ανάπτυξη μεθόδου πρόβλεψης νεφροτοξικότητας φαρμάκων

Αρκουμάνης, Γρηγόριος; Arkoumanis, Grigorios

dc.contributor.author	Αρκουμάνης, Γρηγόριος	el
dc.contributor.author	Arkoumanis, Grigorios	en
dc.date.accessioned	2024-02-09T09:34:16Z
dc.date.available	2024-02-09T09:34:16Z
dc.identifier.uri	https://dspace.lib.ntua.gr/xmlui/handle/123456789/58822
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.26240/heal.ntua.26518
dc.relation	info:eu-repo/grantAgreement/EC/FP7/12345	el
dc.rights	Αναφορά Δημιουργού-Μη Εμπορική Χρήση-Όχι Παράγωγα Έργα 3.0 Ελλάδα	*
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/gr/	*
dc.subject	Νεφροτοξικότητα	el
dc.subject	Βιομιμητική χρωματογραφία	el
dc.subject	Στήλη Ακινητοποιημένων Τεχνητών Μεμβρανών	el
dc.subject	Πολυμεταβλητή Στατιστική Ανάλυση	el
dc.subject	Φυσικοχημικές ιδιότητες δραστικών ουσιών	el
dc.title	Ανάπτυξη μεθόδου πρόβλεψης νεφροτοξικότητας φαρμάκων	el
heal.type	bachelorThesis
heal.classification	Φάρμακα	el
heal.language	el
heal.access	free
heal.recordProvider	ntua	el
heal.publicationDate	2023-10-03
heal.abstract	Σκοπός της παρούσας διπλωματικής εργασίας αποτελεί η ανάπτυξη μιας μεθόδου, ενός μοντέλου, πρόβλεψης δυνητικά νεφροτοξικών φαρμάκων, μέσα από τη συσχέτιση ποικίλων φυσικοχημικών ιδιοτήτων, μοριακών χαρακτηριστικών και βιοχρωματογραφικών δεικτών με την πρόκληση νεφροτοξικότητας. Σε πρώτο στάδιο αναλύεται το θεωρητικό υπόβαθρο ενός φαρμάκου, από τη δομή του μέχρι τη διανομή του, την ιστορική του πορεία, τις φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές του ιδιότητες. Έπειτα, αναλύεται η νεφροτοξικότητα προερχόμενη από την χορήγηση φαρμάκων, περιγράφονται οι βασικές φυσικοχημικές παράμετροι για ένα φάρμακο και γίνεται μία συνοπτική παρουσίαση των χρωματογραφικών τεχνικών, εστιάζοντας στην υγροχρωματογραφία υψηλής ανάλυσης (HPLC) και τη βιομιμητική χρωματογραφία. Σε επόμενο στάδιο επιλέγονται οι 116 δραστικές ουσίες (56 νεφροτοξικές και 60 μη νεφροτοξικές) με γνώμονα την ποικιλία τους σε λειτουργικά και φυσικοχημικά χαρακτηριστικά. Ύστερα, καταγράφονται και οι 116 με τη μοριακή τους δομή, τη φαρμακολογική και τη νεφροτοξική τους δράση. Στη συνέχεια, εντοπίζονται τα δομικά και φυσικοχημικά χαρακτηριστικά των ενώσεων μέσω βάσεων δεδομένων. Τα χαρακτηριστικά αυτά είναι το μοριακό βάρος, η τοπολογική πολική επιφάνεια, οι συντελεστές Abraham, οι δότες και δέκτες δεσμών υδρογόνου, τα κλάσματα φορτίου, οι περιστρεφόμενοι δεσμοί και οι συντελεστές που περιγράφουν τη λιποφιλία (μερισμού και κατανομής). Ακολούθως, για τις 99 δραστικές ουσίες καταγράφονται οι λογάριθμοι των συντελεστών κατακράτησης σε στήλη ακινητοποιημένων τεχνητών μεμβρανών (IAM DD2) από προηγούμενες εργαστηριακές αναλύσεις. Παράλληλα, για 10 δραστικές ουσίες διεξάγονται χρωματογραφικές αναλύσεις στο εργαστήριο. Ως κινητή φάση των χαμηλά λιπόφιλων ενώσεων παρασκευάζεται υδατικό διάλυμα οξικού αμμωνίου 0.01Μ με pH=7.4, ενώ για τις υψηλά λιπόφιλες ενώσεις παρασκευάζεται διάλυμα οξικού αμμωνίου με 10, 20 και 30 (% κατ’ όγκο ακετονιτρίλιο). Παράλληλα, ως στατική φάση χρησιμοποιείται στήλη IAM DD2. Εν συνεχεία, υπολογίζονται οι λογάριθμοι των συντελεστών κατακράτησης (logkIAM) βάσει των πειραματικών δεδομένων ή με γραμμική παλινδρόμηση. Σε τελικό στάδιο πραγματοποιείται η στατιστική ανάλυση των 116 ουσιών. Η πρώτη ενέργεια αφορά την περιγραφική στατιστική ανάλυση του μοριακού βάρους, της τοπολογικής πολικής επιφάνειας και των συντελεστών μερισμού, κατακράτησης και κατανομής. Ύστερα, μελετάται ποιοτικά η συσχέτιση της οξύτητας/αλκαλικότητας και της λιποφιλίας με την εμφάνιση νεφροτοξικότητας. Τα οξέα και οι τιμές logD7.4 < -1, αποτελούν ένδειξη νεφροτοξικότητας. Κατόπιν αυτού διενεργείται πολυμεταβλητή στατιστική ανάλυση στο λογισμικό SIMCA-P 10.5. Η εν λόγω στατιστική επεξεργασία περιλαμβάνει την ανάλυση κύριων συνιστωσών (PCA) και την κατηγοριοποίηση μιας κλάσης (Class Modeling). Τα αποτελέσματα της ανάλυσης κρίνονται ιδιαίτερα ικανοποιητικά καθώς κατόπιν απομάκρυνσης μιας έκτροπης ουσίας, το μοντέλο παρουσιάζει ταύτιση των δεδομένων R2X= 0.953 και προβλεπτική ικανότητα Q2= 0.765. Τέλος, αρκετά ικανοποιητικό κρίνεται το Class Modeling, έχοντας 48 μη νεφροτοξικές ουσίες ως κλάση 1. Σε αυτό το σημείο, βρίσκεται ταύτιση δεδομένων R2X= 0.949 και προβλεπτική ικανότητα Q2= 0.618. Τα διαγράμματα απόστασης από την κρίσιμη τιμή φανερώνουν την υψηλή ευαισθησία (93.8%) και την ικανοποιητική ειδικότητα (62.7%) του μοντέλου.	el
heal.abstract	The purpose of this thesis is to develop a method, a model, for predicting potentially nephrotoxic drugs, through the correlation of various physicochemical properties, molecular characteristics and biochromatographic indicators with the induction of nephrotoxicity. First of all, the theoretical background of a drug is analyzed, from its structure to its distribution, its historical course, its pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. After that, drug-induced nephrotoxicity is analyzed, the basic physicochemical parameters for a drug are described, and chromatographic techniques are briefly presented, focusing on high-performance liquid chromatography (HPLC) and biomimetic chromatography. Following, the 116 active substances (56 nephrotoxic and 60 non-nephrotoxic) are selected based on their diversity in functional and physicochemical characteristics. Then, all 116 are recorded along with their molecular structure, pharmacological and nephrotoxic action. Afterwards, the structural and physicochemical characteristics of the compounds are identified via databases. These characteristcs are molecular weight, topological polar surface area, Abraham coefficients, hydrogen bond donors and acceptors, charge fractions, spin bonds and coefficients describing lipophilicity (partition and distribution). Subsequently, for the 99 active substances, the logarithms of the column retention coefficients of immobilized artificial membranes (IAM DD2) from previous laboratory analyzes are recorded. At the same time, chromatographic analyzes are carried out in the laboratory for 10 active substances. A 0.01M aqueous ammonium acetate solution (pH=7.4) is prepared as the mobile phase for the low lipophilic compounds, while for the highly lipophilic compounds an ammonium acetate solution with 10, 20 and 30 (% by volume acetonitrile) is prepared. At the same time, an IAM DD2 column is used as a stationary phase. Afterwards, the logarithms of the retention coefficients (logkIAM) are calculated based on the experimental data or by linear regression. In the final stage, the statistical analysis of the 116 substances is carried out. The first step involves descriptive statistical analysis of molecular weight, topological polar surface area and partition, retention and distribution coefficients. Then, the correlation of acidity/alkalinity and lipophilicity with the occurrence of nephrotoxicity is qualitatively studied. Acids and values of logD7.4 < -1 occur as an indication of nephrotoxicity. This is followed by multivariate statistical analysis in SIMCA-P 10.5 software. This statistical processing includes principal component analysis (PCA) and class modeling (Class Modeling). The results of the analysis are considered satisfactory, especially after removing an outlier. The model presents an identification of the data R2X= 0.953 and a predictive ability Q2= 0.765. Finally, the Class Modeling is considered quite satisfactory, having 48 non-nephrotoxic substances as class 1. At this point, data identification is found R2X= 0.949 and predictive ability is found Q2= 0.618. In addition, the plots of the distance from the critical value show the high sensitivity (93.8%) and satisfactory specificity (62.7%) of the model.	en
heal.advisorName	Τσόπελας, Φώτιος	el
heal.committeeMemberName	Δέτση, Αναστασία	el
heal.committeeMemberName	Μαμμά, Διομή	el
heal.academicPublisher	Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο. Σχολή Χημικών Μηχανικών. Τομέας Χημικών Επιστημών (I)	el
heal.academicPublisherID	ntua
heal.numberOfPages	126 σ.	el
heal.fullTextAvailability	false