Σχεδιασμός και σύνθεση νέων κουμαρινικών υδραζονών και αξιολόγηση της αντιοξειδωτικής και νευροπροστατευτικής δράσης τους

Τσακαλίδης, Ευστράτιος; Tsakalidis, Efstratios

dc.contributor.author	Τσακαλίδης, Ευστράτιος	el
dc.contributor.author	Tsakalidis, Efstratios	en
dc.date.accessioned	2024-05-21T10:19:40Z
dc.date.available	2024-05-21T10:19:40Z
dc.identifier.uri	https://dspace.lib.ntua.gr/xmlui/handle/123456789/59420
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.26240/heal.ntua.27116
dc.rights	Αναφορά Δημιουργού-Μη Εμπορική Χρήση-Όχι Παράγωγα Έργα 3.0 Ελλάδα	*
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/gr/	*
dc.subject	Οργανική σύνθεση	el
dc.subject	Ακετυλοχολινεστεράση	el
dc.subject	Μοντέλο πρόσδεσης	el
dc.subject	Κουμαρινικά παράγωγα	el
dc.subject	Σχέση δομής-δράσης	el
dc.subject	Organic synthesis	en
dc.subject	Acetylcholinesterase	el
dc.subject	Ligand Binding	el
dc.subject	Coumarin derivatives	el
dc.subject	Structure-activity relationship	el
dc.title	Σχεδιασμός και σύνθεση νέων κουμαρινικών υδραζονών και αξιολόγηση της αντιοξειδωτικής και νευροπροστατευτικής δράσης τους	el
heal.type	bachelorThesis
heal.classification	Οργανική Χημεία	el
heal.language	el
heal.access	free
heal.recordProvider	ntua	el
heal.publicationDate	2023-10-04
heal.abstract	Οι κουμαρίνες είναι φυτοχημικές ετεροκυκλικές φαινολικές ενώσεις που ανήκουν στην οικογένεια των βενζοπυρονών. Απαντώνται σε πολλά είδη φυτών και είναι γνωστό ότι διαθέτουν πολλές βιολογικές δράσεις, όπως αντιφλεγμονώδη, αντιπηκτική, αντιβακτηριδιακή, αντιική, αντικαρκινική και νευροπροστατευτική εφαρμογή. Λόγω της δραστικότητάς τους και της πληθώρας δράσεων που παρουσιάζουν, αποτελούν χρήσιμο σκελετό για τη σύνθεση νέων φαρμακευτικών ενώσεων για ένα μεγάλο εύρος παθήσεων και φαρμακευτικών στόχων. Ένας τέτοιος φαρμακευτικός στόχος είναι η ακετυλοχολινεστεράση, ένα ένζυμο που καταλύει την υδρόλυση της ακετυλοχολίνης, ενός από τους σημαντικότερους νευροδιαβιβαστές τόσο στο κεντρικό, όσο και στο περιφερικό νευρικό σύστημα. Η δράση του ενζύμου προκαλεί τον τερματισμό του σήματος της ακετυλοχολίνης και συμβάλλει στην ρύθμιση της χολινεργικής διαβίβασης. Η παθογενής διατάραξη της χολινεργικής διαβίβασης είναι υπεύθυνη για ασθένειες όπως η μυασθένεια Gravis, ενώ παρατηρείται και σε νευροεκφυλιστικές νόσους όπως η νόσος Alzheimer. Η χρήση αναστολέων της ακετυλοχολινεστεράσης μπορεί να συμβάλλει στην ενίσχυση του χολινεργικού σήματος, με αποτέλεσμα την άμβλυνση των συμπτωμάτων των νόσων αυτών. Σκοπός της παρούσας διπλωματικής εργασίας ήταν ο σχεδιασμός, η σύνθεση και ο χαρακτηρισμός νέων κουμαρινικών ενώσεων με νευροπροστατευτική δράση, ειδικά ως αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης. Μέσω συμπύκνωσης Knoevenagel συντέθηκε η 3-ακετυλο-7-υδροξυ-2H-χρωμεν-2-όνη, η οποία αποτέλεσε βάση για τη σύνθεση μίας σειράς παραγώγων ενώσεων. Από την ένωση αυτή έγινε αρχικά, μέσω πυρηνόφιλης υποκατάστασης Williamson στη θέση 7, σύνθεση τεσσάρων διαφορετικών αλκοξυ-παραγώγων. Στη συνέχεια, μέσω αμινικής προσθήκης υδραζονών στο καρβονύλιο της θέσης 3, συντέθηκαν 10 ακόμη κουμαρινικά παράγωγα. Οι ενώσεις που συντέθηκαν χαρακτηρίστηκαν μέσω Φασματοσκοπίας Πυρηνικού Μαγνητικού Συντονισμού 1Η NMR. Στη συνέχεια μελετήθηκαν ως προς την ικανότητα αναστολής της ακετυλοχολινεστεράσης και της συγγενούς βουτυρυλοχολινεστεράσης μέσω της τροποποιημένης μεθόδου Ellman. Επίσης προσδιορίστηκε η αντιοξειδωτική τους δράση, μέσω μελέτης της ικανότητας αναστολής της ρίζας DPPH. Από τις ενώσεις που μελετήθηκαν, ως δραστικότεροι αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης αναδείχθηκαν οι ενώσεις 3c και 3e, με IC50 = 9.7μΜ και 9.6μΜ αντίστοιχα. Οι ενώσεις αυτές είχαν ακόμα ισχυρότερη δράση ως αναστολείς της βουτυρυλοχολινεστεράσης, με IC50 = 6.6μΜ και 5,6μM αντίστοιχα. Στον προσδιορισμό της αντιοξειδωτική τους δράσης, οι ενώσεις που μελετήθηκαν δεν παρουσίασαν σημαντική δραστικότητα. Τέλος, υπολογίστηκε η θέση πρόσδεσης των ενώσεων 3c και 3e στο ενεργό κέντρο της ακετυλοχολινεστεράσης, μέσω της σουίτας Schrödinger®.	el
heal.abstract	Coumarins are heterocyclic phenolic phytochemicals, belonging to the family of benzopyrones. They are present in multiple plant species and are known for their vast biological activity, including anti-inflammatory, anti-coagulating, antibacterial, antiviral, anti-cancer, and neuroprotective applications. Because of their high activity and wide application, they present a very useful scaffold for the synthesis of novel pharmaceutical compounds, pertaining to a wide range of conditions and pharmaceutical targets. One such pharmaceutical target is acetylcholinesterase, an enzyme that catalyzes the hydrolysis of acetylcholine, one of the most significant neurotransmitters on both the central and peripheral nervous system. The enzyme’s activity causes termination of the acetylcholine signal and regulates cholinergic signaling. Cholinergic signaling disruption is the cause of diseases such as myasthenia Gravis and is also present on neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s. Inhibitors of acetylcholinesterase can be used to strengthen cholinergic signaling, resulting in improvement of symptoms of such conditions. The aim of the present thesis is the design, synthesis, and characterization of novel coumarin compounds with neuroprotective activity, particularly as acetylcholinesterase inhibitors. Using Knoevenagel condensation, 3-acetyl-7-hydroxy-2H-chromen-2-one was synthesized and used as the base for the synthesis of a series of compounds. Initially, using Williamson neucleophilic substitution at the 7-position, 4 alkoxy-substituted derivatives of the base compound were synthesized. Then, using amine addition of hydrazones at the carbonyl in position 3, 10 more new coumarin derivatives were synthesized. The 15 compounds that were synthesized were characterized via Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy 1H NMR. Then they were evaluated for their ability to inhibit acetylcholinesterase, as well as the related butyrylcholinesterase, via modified Ellman method. Their anti-oxidant activity was also evaluated via a DPPH inhibition assay. Of the tested compounds, strongest acetylcholinesterase inhibition activity was shown by compounds 3c and 3e, with IC50 = 9.6μΜ and 9.7μΜ respectively. These compounds had an even stronger butyrylcholinesterase inhibition activity, with IC50 = 6.6μΜ and 5,6μM respectively. In the anti-oxidant activity evaluation, the tested compounds did not show any significant activity. Finally, in silico docking of the compounds 3c and 3e on the active site of acetylcholinesterase was performed with the software suite Schrödinger®.	en
heal.advisorName	Δέτση, Αναστασία	el
heal.committeeMemberName	Τόπακας, Ευάγγελος	el
heal.committeeMemberName	Τσόπελας, Φώτιος	el
heal.academicPublisher	Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο. Σχολή Χημικών Μηχανικών. Τομέας Χημικών Επιστημών (I). Εργαστήριο Οργανικής Χημείας	el
heal.academicPublisherID	ntua
heal.numberOfPages	109 σ.	el
heal.fullTextAvailability	false