Νέα προσέγγιση στην μεθοδολογία της αντίδρασης Suzuki-Miyaura με χρήση Φυσικών Βαθέως Ευτηκτικών Διαλυτών ως διαλύτες και καταλύτες: εφαρμογή στη σύνθεση νέων κουμαρινικών αναλόγων

Νικολάου, Νικόλαος; Nikolaou, Nikolaos

dc.contributor.author	Νικολάου, Νικόλαος	el
dc.contributor.author	Nikolaou, Nikolaos	en
dc.date.accessioned	2024-05-22T07:23:29Z
dc.date.available	2024-05-22T07:23:29Z
dc.identifier.uri	https://dspace.lib.ntua.gr/xmlui/handle/123456789/59440
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.26240/heal.ntua.27136
dc.rights	Αναφορά Δημιουργού-Μη Εμπορική Χρήση-Όχι Παράγωγα Έργα 3.0 Ελλάδα	*
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/gr/	*
dc.subject	Αντίδραση Suzuki-Miyaura	el
dc.subject	Βελτιστοποίηση	el
dc.subject	Βαθέως Ευτηκτικοί Διαλύτες	el
dc.subject	Νανοσωματίδια	el
dc.subject	Κουμαρίνες	el
dc.subject	Suzuki-Miyaura reaction	en
dc.subject	Optimization	en
dc.subject	Coumarins	en
dc.subject	Deep Eutectic Solvents	en
dc.subject	Nanoparticles	en
dc.title	Νέα προσέγγιση στην μεθοδολογία της αντίδρασης Suzuki-Miyaura με χρήση Φυσικών Βαθέως Ευτηκτικών Διαλυτών ως διαλύτες και καταλύτες: εφαρμογή στη σύνθεση νέων κουμαρινικών αναλόγων	el
dc.title	New approach to the methodology of the Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction, using Natural Deep Eutectic Solvents as solvents and catalysts: application in the synthesis of novel coumarin analogues	en
heal.type	bachelorThesis
heal.classification	Οργανική Χημεία	el
heal.classification	Organic Chemistry	en
heal.classification	Πράσινη Χημεία	el
heal.classification	Green Chemistry	en
heal.language	el
heal.language	en
heal.access	campus
heal.recordProvider	ntua	el
heal.publicationDate	2023-10-04
heal.abstract	Οι κουμαρίνες αποτελούν ετεροκυκλικές φαινολικές ενώσεις της ευρύτερης οικογένειας των βενζοπυρονών. Απαντώνται στη φύση ως γλυκοζίτες ή σε ελεύθερη μορφή και παρουσιάζουν πλήθος βιολογικών δράσεων, μεταξύ άλλων αντιβακτηριακή, αντιική, αντιοξειδωτική, αντιφλεγμονώδη, αντικαρκινική και νευροπροστατευτική. Η βιοδραστικότητα των φυσικών κουμαρινών τις καθιστά ιδανικό δομικό υπόβαθρο για τη σύνθεση νέων, τροποποιημένων ή υβριδικών, βιοδραστικών ενώσεων με ιδιαίτερο φαρμακευτικό ενδιαφέρον. Στην παρούσα εργασία πραγματοποιήθηκε η ανάπτυξη μιας νέας μεθοδολογίας για τη διεξαγωγή της αντίδρασης Suzuki-Miyaura, μια από τις ευρύτερα χρησιμοποιούμενες αντιδράσεις σύζευξης στην ιατρική σύνθεση και γενικότερα, με χρήση φυσικών βαθέως ευτηκτικών διαλυτών και ασφαλέστερους καταλύτες στη θέση των συμπλόκων παλλαδίου με υποκαταστάτες τριφαινυλοφωσφίνης. Η νέα μεθοδολογία βελτιστοποιήθηκε μέσω πρότυπης αντίδρασης της 3-(4-ακετυλοξυφαινυλο)-6-βρωμο-4-μεθυλοκουμαρίνης με το φαινυλοβορονικό οξύ, ως προς τις κύριες παραμέτρους της, δηλαδή τη βάση, τον καταλύτη και τον διαλύτη. Με κριτήρια την απόδοση της αντίδρασης, το βαθμό καθαρότητας και την ευκολία διαχωρισμού του προϊόντος, επελέγη τελικά η διεξαγωγή σε διαλύτη χλωριούχο χολίνη/γλυκερόλη 1:2 (mol), καταλύτη οξικό παλλάδιο και βάση ανθρακικό κάλιο. Παράλληλα, μέσα από την πρότυπη αντίδραση μελετήθηκε η δυνατότητα ανάκτησης και επαναχρησιμοποίησης του βαθέως ευτηκτικού διαλύτη, επιβεβαιώνοντας ότι τουλάχιστον τρεις κύκλοι της αντίδρασης μπορούν να διεξαχθούν με μικρή μόνο απομείωση της απόδοσης, ενισχύοντας τον πράσινο χαρακτήρα της διεργασίας. Αξίζει να σημειωθεί ότι κατά τη διενέργεια της αντίδρασης παρατηρήθηκε ο σχηματισμός νανοσωματιδίων παλλαδίου, φαινόμενο που ευνοεί την πορεία της αντίδρασης λόγω αύξησης της συνολικής καταλυτικής επιφάνειας. Τα νανοσωματίδια απομονώθηκαν με φυγοκέντριση, ενώ ο χαρακτηρισμός μέσω ηλεκτρονικής μικροσκοπίας διέλευσης επιβεβαίωσε το σχηματισμό σφαιρικών νανοσωματιδίων διαμέτρου 5-10 nm. Με την νέα αυτή μεθοδολογία πραγματοποιήθηκε η σύνθεση μιας σειράς δεκαπέντε νέων 3,6-διυποκατεστημένων κουμαρινικών αναλόγων, εκ των οποίων η πλειονότητα παρουσίασε αξιόλογη κυτταροτοξικότητα (45-65% σε συγκέντρωση 100μΜ) έναντι της κυτταρικής σειράς επιδερμικού καρκινώματος A431 μέσω της in vitro δοκιμασίας MTT, ενώ τα αποτελέσματα των δοκιμών ανέδειξαν και ενδιαφέροντα συμπεράσματα για τη σχέση δομής-δράσης των νέων αναλόγων.	el
heal.abstract	Coumarins are heterocyclic phenolic compounds that belong to the benzopyrone family. They are found in plenty of plant species, either as glucosides or in free form, and they showcase a wide variety of biological activities, including antibacterial, antiviral, antioxidant, anti-inflammatory, anti-cancer and neuroprotective. The naturally occurring coumarins appear to be ideal scaffolds for the synthesis of new, modified or hybrid, bioactive compounds of pharmaceutical interest. This study focuses on the development of a new methodology for the Suzuki-Miyaura reaction, one of the most widely used cross-couplings in medicinal synthesis and in general, incorporating Natural Deep Eutectic Solvents (NaDES) and safer catalysts instead of palladium complexes with toxic triphenylphosphine ligands. The new methodology was optimized, via a model reaction between 3-(4-acetyloxyphenyl)-4-methyl-6-bromocoumarin and phenylboronic acid, conducting a screening of its core parameters – that is, the base, catalyst and solvent selection. Based on the reaction yield, the purity attained and the separation difficulty for the product isolation, the model reaction’s optimal synthetic protocol was determined to be a Choline Chloride/Glycerol 1:2 (mol) NaDES, palladium acetate as catalyst and potassium carbonate as base. In addition, the model reaction was used to investigate the potential recyclability and reusability of the NaDES, in an effort to develop a more sustainable, green process. This way, it was determined that the NaDES could be used in at least three reaction cycles without any significant loss in yield. Notably, palladium nanoparticles formation was observed during the reaction in NaDES, a phenomenon that increases the total catalytic surface and thus presumably leads to higher reaction rates. The nanoparticles were isolated via centrifugation, while TEM imaging revealed the formation of spherical nanoparticles, 5-10 mm in diameter. Utilizing the new Suzuki-Miyaura methodology developed, a series of fifteen novel 3,6-disubstituted coumarin analogues was synthesized and examined in vitro for their cytotoxic activity against squamous carcinoma A431 cell line, the majority of which presented significant cytotoxicity (45-65% at 100 μM concentration). The cytotoxicity study results obtained highlighted interesting conclusions and leads regarding the structure-activity relationship of the novel analogues.	en
heal.advisorName	Δέτση, Αναστασία	el
heal.advisorName	Detsi, Anastasia	en
heal.committeeMemberName	Θεοδώρου, Δώρος	el
heal.committeeMemberName	Παυλάτου, Ευαγγελία	el
heal.committeeMemberName	Theodorou, Doros	en
heal.committeeMemberName	Pavlatou, Evangelia	en
heal.academicPublisher	Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο. Σχολή Χημικών Μηχανικών. Τομέας Χημικών Επιστημών (I). Εργαστήριο Οργανικής Χημείας	el
heal.academicPublisherID	ntua
heal.numberOfPages	94 σ.	el
heal.fullTextAvailability	false