Μελέτη ηπατοτοξικότητας φαρμάκων και ανάπτυξη μεθόδου πρόβλεψης

Σωτηρόπουλος, Ανδρέας; Sotiropoulos, Andreas

dc.contributor.author	Σωτηρόπουλος, Ανδρέας	el
dc.contributor.author	Sotiropoulos, Andreas	en
dc.date.accessioned	2025-03-17T12:44:45Z
dc.date.available	2025-03-17T12:44:45Z
dc.identifier.uri	https://dspace.lib.ntua.gr/xmlui/handle/123456789/61348
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.26240/heal.ntua.29044
dc.rights	Default License
dc.subject	Φάρμακα	el
dc.subject	Τοξικότητα	el
dc.subject	Χημειομετρία	el
dc.subject	Ηπατοτοξικότητα	el
dc.subject	Φαρμακοκινητική	el
dc.subject	Drugs	en
dc.subject	Toxicity	en
dc.subject	Hepatotoxicity	en
dc.subject	Pharmacokinetics	en
dc.subject	Chemometrics	en
dc.title	Μελέτη ηπατοτοξικότητας φαρμάκων και ανάπτυξη μεθόδου πρόβλεψης	el
heal.type	bachelorThesis
heal.classification	Φαρμακευτική	el
heal.language	el
heal.access	campus
heal.recordProvider	ntua	el
heal.publicationDate	2024-09-30
heal.abstract	Σκοπός της παρούσας διπλωματικής εργασίας αποτελεί η ανάπτυξη ενός μοντέλου πρόβλεψης της ηπατοτοξικότητας των φαρμάκων, μέσα από τον έλεγχο ποικίλων φυσικοχημικών ιδιοτήτων και την εύρεση της σχέσης τους με την ηπατοτοξικότητα. Η ηπατοτοξικότητα συνιστά κύρια αιτία απόρριψης φαρμάκων ακόμα και σε μετεγκριτικό στάδιο και επομένως η έγκαιρη ταυτοποίηση ηπατοτοξικών μορίων είναι κεφαλαιώδους σημασίας στον σχεδιασμό και την ανάπτυξη των φαρμάκων. Στα πλαίσια αυτής της εργασίας γίνεται η επιλογή 100 ουσιών, από τη βάση δεδομένων LiverTox, με βάση την ηπατοτοξική συμπεριφορά τους επιλέγοντας 50 ουσίες που έχουν ηπατοτοξική δράση και 50 που δεν παρουσιάζουν ηπατοτοξική δράση. Εν συνεχεία αναλύονται οι χημικές τους δομές με σκοπό τον εντοπισμό πιθανών δομικών σημάτων ηπατοτοξικότητας. Έπειτα, διενεργείται έρευνα στη βάση δεδομένων PubChem και στο πρόγραμμα ADME Boxes 3.0 για την εύρεση ποικίλων φυσικοχημικών χαρακτηριστικών τους, όπως το μοριακό βάρος, η τοπολογική πολική επιφάνεια, οι δότες και δέκτες δεσμών υδρογόνου, οι περιστρεφόμενοι δεσμοί, οι συντελεστές Abraham, τα κλάσματα φορτίου και οι λογάριθμοι των συντελεστών που περιγράφουν τη λιποφιλία (μερισμού και κατανομής). Στο τελευταίο στάδιο της εργασίας γίνεται στατιστική ανάλυση των 100 ουσιών και των δεδομένων τους. Σε πρώτη φάση γίνεται περιγραφική στατιστική ανάλυση των δεδομένων του μοριακού βάρους, της τοπολογικής πολικής επιφάνειας και των λογάριθμων των συντελεστών μερισμού και κατανομής. Έπειτα, διενεργείται πολυμεταβλητή στατιστική ανάλυση στο λογισμικό SIMCA-P 10.5, η οποία περιλαμβάνει την Ανάλυση Κύριων Συνιστωσών (PCA) και την Κατηγοριοποίηση Μιας Κλάσης (Class Modeling). Στο στάδιο αναλύσεων PCA τα ευρήματα ήταν απλώς ικανοποιητικά μετά την αφαίρεση μιας έκτροπης τιμής δίνοντας προσαρμογή στα δεδομένα και προβλεπτική ικανότητα ίσες με R²X=0.742, Q²=0,513 αντίστοιχα. Η πρώτη ανάλυση Class Modeling αν και παρείχε ικανοποιητικούς συντελεστές προσαρμογής και πρόβλεψης (R²X=0.884 ,Q²=0.632) δεν περιγραφόταν από αρκετά μεγάλη ευαισθησία στην ανίχνευση των μη ηπατοτοξικών ενώσεων (22%). Παρόλα αυτά, στην δεύτερη ανάλυσης Class Modeling τα ευρήματα ήταν άκρως ικανοποιητικά με ταύτιση στα δεδομένα ίση με R²X=0.989 και προβλεπτική ικανότητα ίση με Q²=0,69, ενώ και η ευαισθησία του μοντέλου τόσο στην ανίχνευση των μη ηπατοτοξικών όσο και των ηπατοτοξικών ουσιών ήταν σχετικά υψηλή (61.6%). Τα αποτελέσματα είναι ελπιδοφόρα για το μέλλον της πρόβλεψης της ηπατοτοξικότητας και ως συνέπεια τον περιορισμό των τραυμάτων στο ήπαρ προκαλούμενα από φάρμακα (DILI).	el
heal.advisorName	Τσόπελας, Φώτιος	el
heal.committeeMemberName	Τσόπελας, Φώτιος	el
heal.committeeMemberName	Γιαννακούρου, Μαρία	el
heal.committeeMemberName	Πρωτογέρου, Αιμιλία	el
heal.academicPublisher	Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο. Σχολή Χημικών Μηχανικών. Τομέας Χημικών Επιστημών (I)	el
heal.academicPublisherID	ntua
heal.numberOfPages	121 σ.	el
heal.fullTextAvailability	false