Σύνθεση και μελέτη βιοδραστικότητας ινδολικών χαλκονών

Κουκή, Μαρία; Kouki, Maria

dc.contributor.author	Κουκή, Μαρία	el
dc.contributor.author	Kouki, Maria	en
dc.date.accessioned	2025-04-04T07:54:39Z
dc.date.available	2025-04-04T07:54:39Z
dc.identifier.uri	https://dspace.lib.ntua.gr/xmlui/handle/123456789/61630
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.26240/heal.ntua.29326
dc.rights	Αναφορά Δημιουργού-Μη Εμπορική Χρήση-Όχι Παράγωγα Έργα 3.0 Ελλάδα	*
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/gr/	*
dc.subject	Φυσικά προϊόντα	el
dc.subject	Ινδόλιο	el
dc.subject	Χαλκόνες	el
dc.subject	Υβριδικά μόρια	el
dc.subject	Αλληλεπίδραση με CT-DNA	el
dc.subject	Ετεροκυκλικές ενώσεις	el
dc.subject	Natural products	en
dc.subject	Indole	en
dc.subject	Chalcones	en
dc.subject	Hybrid molecules	en
dc.subject	Interaction with CT-DNA	en
dc.subject	Heterocyclic compounds	en
dc.title	Σύνθεση και μελέτη βιοδραστικότητας ινδολικών χαλκονών	el
heal.type	bachelorThesis
heal.classification	Οργανική χημεία	el
heal.language	el
heal.access	free
heal.recordProvider	ntua	el
heal.publicationDate	2024-10-03
heal.abstract	Σκοπός της παρούσας διπλωματικής εργασίας είναι η ανάπτυξη μιας μεθοδολογίας σύνθεσης ινδολικών χαλκονών μέσω της αντίδρασης συμπύκνωσης Claisen-Schmidt μεταξύ της κετόνης του ινδολίου και μιας αλδεΰδης. Το ινδόλιο είναι ένα φυσικό προϊόν που ανήκει στην οικογένεια των αλκαλοειδών αποτελούμενο από ένα σύστημα ετεροκυκλικών δακτυλίων, ενός εξαμελούς βενζολίου και ενός πενταμελούς πυρρολικού δακτυλίου, οι οποίοι μοιράζονται έναν διπλό δεσμό. Αυτό, όπως και τα παράγωγά του, έχει αποδειχθεί ότι έχει διάφορες βιολογικές δράσεις, όπως αντικαρκινική, αντιμικροβιακή, αντι-ιική, αντιφλεγμονώδη και αντιοξειδωτική δράση. Επίσης, οι χαλκόνες αποτελούν μια σημαντική κατηγορία βιοδραστικών ενώσεων που ανήκουν στην οικογένεια των φλαβονοειδών και διαθέτουν δύο αρωματικούς δακτυλίους συνδεδεμένους με ένα α,β-ακόρεστο καρβονυλικό σύστημα τριών ανθράκων. Εμφανίζουν ιδιαίτερα σημαντική βιοδραστικότητα, η οποία περιλαμβάνει αντικαρκινική, αντιφλεγμονώδη, αντιμικροβιακή, αντιδιαβητική και αντιοξειδωτική δράση. Προκειμένου, λοιπόν, να συντεθούν ινδολικές χαλκόνες ως αντίδραση-μοντέλο θεωρήθηκε η αντίδραση ανάμεσα στο 3-ακετυλο-ινδόλιο (1) και την 4-μεθυλοβενζαλδεΰδη (2a), όπως απεικονίζεται παρακάτω: Ειδικότερα, η αντίδραση-μοντέλο πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας διαφορετικές βάσεις (NaOH, KOH, t-BuOK), διαφορετικούς διαλύτες (EtOH, i-PrOH), καθώς και διαφορετικούς τρόπους θέρμανσης (θερμοκρασία δωματίου, με χρήση αναρροής και με χρήση υπερήχων), με μολαρική αναλογία αντιδρώντων (1) και (2a) ίση με 1:1 και αναλογία βάσης 1:3. Αρχικά, κατά την πραγματοποίηση της αντίδρασης σε θερμοκρασία περιβάλλοντος με διαλύτη EtOH για 24 h βρέθηκε ότι καλύτερα αποτελέσματα προσφέρει η χρήση της βάσης KOH με απόδοση ίση με 48,2%, ενώ στη χαμηλότερη απόδοση (40,4%) οδηγεί η χρήση της βάσης NaOH. Με χρήση της βάσης KOH και διαφορετικών διαλυτών και τρόπων θέρμανσης, προκειμένου να αυξηθεί η απόδοση της αντίδρασης, προέκυψε ότι η αιθανόλη ως διαλύτης έχει τα βέλτιστα αποτελέσματα με τη μέγιστη απόδοση (60,9%) να επιτυγχάνεται με τη βοήθεια συμβατικής θέρμανσης με αναρροή. Η αντίδραση με αυτό το είδος θέρμανσης ολοκληρώνεται σε 5 h, έναντι των 20 min με χρήση υπερήχων, ωστόσο, προτιμάται η συμβατική θέρμανση, διότι η πραγματοποίηση της αντίδρασης με υπερήχους οδηγεί στην παραγωγή πληθώρας παραπροϊόντων. Σε μια προσπάθεια γενίκευσης της μεθοδολογίας σύνθεσης ινδολικών χαλκονών, μέσω της βελτιστοποιημένης οδού που προαναφέρθηκε, συντέθηκαν 10 χαλκόνες με χρήση αλδεϋδών με διαφορετικούς υποκαταστάτες (ενώσεις 3a – 3j) και αποδόσεις που κυμαίνονταν από 44,2 έως 80,5%. Η καθαρότητα των τελικών προϊόντων ελέγχθηκε μέσω φασματοσκοπίας NMR και FTIR. Οι συντιθέμενες ινδολικές χαλκόνες εξετάστηκαν ως προς την ικανότητά τους να αλληλεπιδράσουν με το DNA θύμου αδένα βοοειδούς (CT-DNA) μέσω in silico και in vitro μελέτης, καθώς η αλληλεπίδραση αυτή μπορεί να οδηγήσει σε αξιοποίηση των ενώσεων σε αντικαρκινικά φάρμακα. Προέκυψε ότι όλες οι ενώσεις μπορούν να συνδεθούν στη μικρή αύλακα του DNA μέσω μη ομοιοπολικών δεσμών, όπως είναι οι αλληλεπιδράσεις van der Waals και οι δεσμοί υδρογόνου. Επιπρόσθετα, οι περισσότερες συντιθέμενες χαλκόνες φαίνεται να αποσταθεροποιούν τη διπλή έλικα του DNA κατά τη δέσμευσή τους με αυτό. Ενδεικτικά, αναφέρεται ότι την ισχυρότερη δέσμευση με το DNA παρουσιάζει η ένωση (3e), η οποία διαθέτει δύο μεθόξυ-ομάδες ως υποκαταστάτες του δακτυλίου Β σε δύο διαδοχικές θέσεις. Βιβλιογραφικά, δεν έχει πραγματοποιηθεί αντίστοιχη συγκριτική μελέτη in vivo και in silico για το ίδιο εύρος ενώσεων, γεγονός που αποτελεί το καινοτόμο κομμάτι της εργασίας. Επιπλέον, από τη μελέτη προκύπτει μια πρώτη εκτίμηση της σχέσης δομής-δράσης, η οποία μπορεί να συμβάλει στην περαιτέρω ανάπτυξη αυτών των ενώσεων ως πιθανά αντικαρκινικά φάρμακα.	el
heal.abstract	The purpose of this diploma thesis is to develop a methodology for the synthesis of indole chalcones through the Claisen-Schmidt reaction and more specifically through the condensation of indole ketone and an aldehyde. Indole is a natural product belonging to the alkaloid family consisting of a system of heterocyclic rings, a six-membered benzene and a five-membered pyrrole ring, which share a double bond. This, as well as its derivatives, has been shown to have various biological activities, such as anticancer, antimicrobial, antiviral, anti-inflammatory and antioxidant activity. Also, chalcones are an important class of bioactive compounds belonging to the flavonoid family consisted of two aromatic rings linked by an α,β-unsaturated three-carbon carbonyl system. They display particularly significant bioactivity, which includes anticancer, anti-inflammatory, antimicrobial, antidiabetic and antioxidant activity. Therefore, to synthesise indole chalcones, the reaction between 3-ketyl-indole (1) and 4-methylbenzaldehyde (2a) was considered as a model-reaction, as illustrated below: In particular, the model-reaction was carried out using different bases (NaOH, KOH, t-BuOK), different solvents (EtOH, i-PrOH), as well as different heating methods (room temperature, reflux and ultrasound), with a 1:1 reactant ratio and a 1:3 base ratio. Initially, when the reaction was carried out at room temperature with EtOH as solvent for 24 h, it was found that the best results were obtained using KOH with a yield equal to 48,2%, while the lowest yield (40,4%) was obtained using NaOH. Using KOH and different solvents and heating methods to increase the reaction yield, it was found that ethanol as a solvent has the best results with the maximum yield (60,9%) being obtained with the help of conventional reflux heating. The reaction with this type of heating is completed in 5 h, compared to 20 min using ultrasounds as a heating source, however, conventional heating is preferred because carrying out the reaction with ultrasounds leads to the production of a multitude of by-products. In an attempt to broaden the scope of the optimized methodology for the synthesis of indole chalcones, through the optimized route mentioned above, 10 chalcones were synthesized using aldehydes with different substituents (compounds 3a - 3j) and yields ranging from 44,2 to 80,5%. The purity of the final products was monitored by NMR and FTIR spectroscopy. The synthesized indole chalcones were investigated for their ability to interact with calf thymus DNA (CT-DNA) through in silico and in vitro study, as this interaction may lead to utilization of these compounds in anti-cancer drugs. It was found that all compounds can bind to the minor groove of DNA through non-covalent bonds, such as van der Waals interactions and hydrogen bonds. In addition, most synthesized chalcones appear to destabilize the double helix of DNA upon binding to it. As an indication, compound (3e), which has two methoxy groups as substituents of the B ring at two consecutive positions, showed the strongest binding to CT-DNA. In literature, no corresponding comparative in vivo and in silico study has been performed for the same range of compounds, which is the innovative part of this work. Furthermore, the study provides a first assessment of the structure-activity relationship, which may contribute to further development of these compounds as potential anticancer drugs.	en
heal.advisorName	Δέτση, Αναστασία	el
heal.committeeMemberName	Χαμηλάκης, Στυλιανός	el
heal.committeeMemberName	Ταραντίλη, Πετρούλα	el
heal.academicPublisher	Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο. Σχολή Χημικών Μηχανικών. Τομέας Χημικών Επιστημών (I). Εργαστήριο Οργανικής Χημείας	el
heal.academicPublisherID	ntua
heal.numberOfPages	117 σ.	el
heal.fullTextAvailability	false