Σχεδιασμός και σύνθεση νέων υδραζονών, ανάλογων του φυσικού προϊόντος ουμπελιφερόνη και αξιολόγηση της ικανότητάς τους να αναστέλλουν τη δράση των χολινεστερασών (AChE & BuChE)

Λαθήρας, Κωνσταντίνος; Lathiras, Konstantinos

dc.contributor.author	Λαθήρας, Κωνσταντίνος	el
dc.contributor.author	Lathiras, Konstantinos	en
dc.date.accessioned	2025-04-08T10:50:09Z
dc.date.available	2025-04-08T10:50:09Z
dc.identifier.uri	https://dspace.lib.ntua.gr/xmlui/handle/123456789/61647
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.26240/heal.ntua.29343
dc.rights	Αναφορά Δημιουργού-Μη Εμπορική Χρήση-Όχι Παράγωγα Έργα 3.0 Ελλάδα	*
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/gr/	*
dc.subject	Κουμαρίνες	el
dc.subject	Υβριδικά μόρια	el
dc.subject	Υδραζόνες	el
dc.subject	Αναστολείς ακετυλοχολινεστεράσης	el
dc.subject	Νευροπροστατευτική δράση	el
dc.subject	Coumarins	en
dc.subject	Hybrid molecules	en
dc.subject	Hydrazones	en
dc.subject	Acetylcholinesterase inhibitors	en
dc.subject	Neuroprotective action	en
dc.title	Σχεδιασμός και σύνθεση νέων υδραζονών, ανάλογων του φυσικού προϊόντος ουμπελιφερόνη και αξιολόγηση της ικανότητάς τους να αναστέλλουν τη δράση των χολινεστερασών (AChE & BuChE)	el
heal.type	bachelorThesis
heal.classification	Φαρμακευτική Χημεία	el
heal.classification	Οργανική Χημεία	el
heal.language	el
heal.access	free
heal.recordProvider	ntua	el
heal.publicationDate	2024-10-03
heal.abstract	Οι κουμαρίνες είναι οργανικές ενώσεις, οι οποίες αποτελούν μια μεγάλη τάξη φαινολικών ενώσεων και εντοπίζονται σε πολλά είδη φυτών, όπως στις οικογένειες των σελινοειδών (Umbelliferae) και των εσπεριδοειδών (Rutaceae). Κατανέμονται σε όλα τα μέρη του φυτού και μπορούν να βρεθούν σε αυτό είτε σε ελεύθερη κατάσταση, καθώς είναι πολικές δομές, είτε ως δευτερογενείς μεταβολίτες, δηλαδή γλυκοζίτες. Οι κουμαρίνες διαθέτουν ένα ευρύ πλήθος βιολογικών δράσεων, συμπεριλαμβανομένης της αντιφλεγμονώδους, αντιοξειδωτικής, αντικαρκινικής, αντιβακτηριδιακής, αντιικής, αντιπηκτικής και νευροπροστατευτικής δράσης. Λόγω της πληθώρας των βιολογικών δράσεων που εμφανίζουν, αποτελούν έναν ιδιαίτερα χρήσιμο σκελετό για τη σύνθεση νέων φαρμακευτικών ενώσεων για αλληλεπίδραση με αρκετούς βιολογικούς στόχους, καθώς και την αντιμετώπιση ενός μεγάλου πλήθους παθήσεων. Μία συνήθης στρατηγική είναι η σύνθεση υβριδικών μορίων, δηλαδή η συνένωση γνωστών δραστικών μορίων προς το σχηματισμό νέων μορίων, ικανών να αλληλεπιδρούν με πολλαπλούς θεραπευτικούς στόχους ταυτόχρονα. Ένας τέτοιος θεραπευτικός στόχος είναι η ακετυλοχολινεστεράση, ένα ένζυμο που ανήκει στις α/β υδρολάσες και ο φυσιολογικός της ρόλος είναι η κατάλυση της υδρόλυσης του νευροδιαβιβαστή ακετυλοχολίνη σε χολίνη και οξικό οξύ, καθώς και η ρύθμιση της χολινεργικής διαβίβασης. Όμως, η ανεπάρκεια της χολινεργικής διαβίβασης είναι υπεύθυνη για αρκετές ασθένειες, με χαρακτηριστικότερη τη νευροεκφυλιστική νόσο Alzheimer. Άλλες γνωστές ασθένειες σχετιζόμενες με την ακετυλοχολινεστεράση είναι η νόσος του Parkinson και η Σκλήρυνση Κατά Πλάκας. Η χρήση αναστολέων της ακετυλοχολινεστεράσης συμβάλλει στην αντιμετώπιση των συμπτωμάτων τέτοιων νοσημάτων. Ακόμη, έναν ακόμη θεραπευτικό στόχο αποτελεί η βουτυρυλοχολινεστεράση, η οποία ανήκει επίσης στις α/β υδρολάσες, υδρολύει τη βουτυρυλοχολίνη και διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της χολινεργικής διαβίβασης. Επομένως, οι αναστολείς της δράσης της βουτυρυλοχολινεστεράσης είναι σημαντικοί, καθώς ενισχύεται το χολινεργικό σήμα. Σκοπό της παρούσας εργασίας αποτέλεσε ο σχεδιασμός, η σύνθεση και ο χαρακτηρισμός νέων υβριδικών κουμαρινικών μορίων ως αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης και της βουτυρυλοχολινεστεράσης. Αρχικά, μέσω συμπύκνωσης Knoevenagel πραγματοποιήθηκε η σύνθεση κουμαρινικών ανάλογων της ουμπελιφερόνης, με αρχικό αντιδρών κάποια υποκατεστημένη 2-υδροξυ-βενζαλδεϋδη. Στη συνέχεια, με αρχικό αντιδρών την 3-ακετυλο-7-υδροξυ-κουμαρίνη ή την 3-βουτυρυλο-7-υδροξυ-κουμαρίνη που συντέθηκαν, έλαβε χώρα αντίδραση σύνθεσης αιθέρων Williamson, οδηγώντας στο σχηματισμό αλκυλιωμένων παραγώγων τους. Τα αλκυλιωμένα παράγωγα και τα κουμαρινικά ανάλογα της ουμπελιφερόνης αντέδρασαν με το θειοσεμικαρβαζίδιο και έτσι προέκυψαν οι κουμαρινικές υδραζόνες, οι θειοσεμικαρβαζόνες. Όλες οι σχηματιζόμενες ενώσεις χαρακτηρίστηκαν και ταυτοποιήθηκαν μέσω Φασματοσκοπίας Πυρηνικού Μαγνητικού Συντονισμού (1H NMR). Κατόπιν, οι συντιθέμενες ενώσεις μελετήθηκαν ως προς την ικανότητα αναστολής της ακετυλοχολινεστεράσης και της βουτυρυλοχολινεστεράσης μέσω της τροποποιημένης μεθόδου Ellman. Οι δραστικότεροι αναστολείς των ενζύμων αυτών αποδείχθηκαν οι θειοσεμικαρβαζόνες, εκ των οποίων ισχυρότερη είναι η ένωση 5d, με ποσοστό αναστολής 85.2% στα 100 μM και IC50 = 79.4 μM στην ακετυλοχολινεστεράση και 77.7% στα 100 μM και IC50 = 75.8 μM στη βουτυρυλοχολινεστεράση. Τέλος, πραγματοποιήθηκε πρόβλεψη των φαρμακολογικών ιδιοτήτων των νέων ενώσεων με τη χρήση υπολογιστικών εργαλείων. Τα αποτελέσματα της εφαρμογής του κανόνα των 5 του Lipinski, της πρόβλεψης της λιποφιλίας και της διαπερατότητας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού ήταν ενθαρρυντικά. Πιο συγκεκριμένα, καμία από τις ενώσεις δεν κρίθηκε ακατάλληλη για χορήγηση από το στόμα και επίσης για καμία ένωση δεν κρίθηκε ανέφικτη η ικανότητα να διαπεράσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και επομένως να δράσουν στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα.	el
heal.abstract	Coumarins are organic compounds, which are a large class of phenolic compounds and are found in many plant species, such as in the celery (Umbelliferae) and citrus (Rutaceae) families. They are distributed in all parts of the plant and can be found in the plant either in the free state, as they are polar structures, or as secondary metabolites, i.e. glycosides. Coumarins possess a wide range of biological activities, including anti-inflammatory, antioxidant, anti-cancer, antibacterial, antiviral, anticoagulant and neuroprotective activities. Due to the plethora of biological actions they exhibit, they provide a particularly useful scaffold for the synthesis of new pharmaceutical compounds for interaction with several biological targets, as well as for the treatment of a wide range of diseases. A common strategy is the synthesis of hybrid molecules, i.e. the fusion of known active molecules to form new molecules capable of interacting with multiple therapeutic targets simultaneously. One such therapeutic target is acetylcholinesterase, an enzyme that belongs to the a/b hydrolases and its physiological role is to catalyse the hydrolysis of the neurotransmitter acetylcholine into choline and acetic acid, as well as to regulate cholinergic transmission. However, deficiency of cholinergic transduction is responsible for several diseases, most notably Alzheimer's neurodegenerative disease. Other known acetylcholinesterase-related diseases are Parkinson's disease and multiple sclerosis. The acetylcholinesterase inhibitors used to treat the symptoms of such diseases. Another therapeutic target is butyrylcholinesterase, which also belongs to the a/b hydrolases, hydrolyses butyrylcholine and plays an important role in the regulation of cholinergic transduction. Therefore, inhibitors of butyrylcholinesterase action are important as they enhance the cholinergic signal. The aim of the present study was to design, synthesize and characterize new hybrid coumarin molecules as inhibitors of acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase. Initially, via Knoevenagel condensation, the synthesis of coumarin analogues of umbelliferone was carried out, with some substituted 2-hydroxy-benzaldehyde as the starting reactant. Then, with 3-acetyl-7-hydroxy-coumarin or 3-butyryl-7-hydroxy-coumarin as the starting reactant, a Williamson ether synthesis reaction took place, leading to the formation of their alkylated derivatives. The alkylated derivatives and coumarin analogues of umbelliferone reacted with thiosemicarbazide to give the coumarin hydrazones, thiosemicarbazones. All the formed compounds were characterized and identified by Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy (1H NMR). Then, the synthesized compounds were studied for the ability to inhibit acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase by the modified Ellman method. The most active inhibitors of these enzymes proved to be thiosemicarbazones, of which compound 5d was the most potent, with an inhibition rate of 85.2% at 100 μM and IC50 = 79.4 μM in acetylcholinesterase and 77.7% at 100 μM and IC50 = 75.8 μM in butyrylcholinesterase. Finally, the pharmacological properties of the new compounds were predicted using computational tools. The results of the application of Lipinski's rule of 5, the prediction of lipophilicity and blood-brain barrier permeability were encouraging. In particular, none of the compounds were found to be unsuitable for oral administration and also for none of the compounds the ability to cross the blood-brain barrier and thus act on the Central Nervous System was found to be infeasible.	en
heal.advisorName	Δέτση, Αναστασία	el
heal.committeeMemberName	Χαμηλάκης, Στυλιανός	el
heal.committeeMemberName	Κοκόσης, Αντώνιος	el
heal.academicPublisher	Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο. Σχολή Χημικών Μηχανικών. Τομέας Χημικών Επιστημών (I). Εργαστήριο Οργανικής Χημείας	el
heal.academicPublisherID	ntua
heal.numberOfPages	111 σ.	el
heal.fullTextAvailability	false