Σχεδιασμός, σύνθεση νέων υδραζονών και αξιολόγηση της νευροπροστατευτικής τους δράσης

Τσεμπέρη, Νεφέλη; Tsemperi, Nefeli

dc.contributor.author	Τσεμπέρη, Νεφέλη	el
dc.contributor.author	Tsemperi, Nefeli	en
dc.date.accessioned	2025-05-05T10:34:55Z
dc.date.available	2025-05-05T10:34:55Z
dc.identifier.uri	https://dspace.lib.ntua.gr/xmlui/handle/123456789/61855
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.26240/heal.ntua.29551
dc.rights	Αναφορά Δημιουργού-Όχι Παράγωγα Έργα 3.0 Ελλάδα	*
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nd/3.0/gr/	*
dc.subject	Υβριδικά Μόρια	el
dc.subject	Αναστολείς Ακετυλοχολινεστεράσης	el
dc.subject	Αναστολείς Βουτυρυλοχολινεστεράσης	el
dc.subject	Κουμαρίνες	el
dc.subject	Καρβοξαμίδια	el
dc.subject	Hybrid Molecules	en
dc.subject	Acetylcholinesterase Inhibitors	en
dc.subject	Butyrylcholinesterase Inhibitors	en
dc.subject	Coumarins	en
dc.subject	Carboxamides	en
dc.title	Σχεδιασμός, σύνθεση νέων υδραζονών και αξιολόγηση της νευροπροστατευτικής τους δράσης	el
heal.type	bachelorThesis
heal.classification	Νευροπροστασία	el
heal.classification	Φαρμακευτική χημεία	el
heal.classification	Χημική μηχανική	el
heal.classification	Οργανική σύνθεση	el
heal.language	el
heal.access	free
heal.recordProvider	ntua	el
heal.publicationDate	2024-10-03
heal.abstract	Οι κουμαρίνες αποτελούν ετεροκυκλικές φαινολικές ενώσεις, αποτελούμενες από ένα βενζοϊκό και έναν πυρονικό δακτύλιο και κατατάσσονται στις βενζοπυρόνες. Βρίσκονται σε πολλά φυτά ή/και σε ελεύθερη μορφή και διαθέτουν πολλαπλές βιολογικές δράσεις, συμπεριλαμβανομένης και αυτής της νευροπροστατευτικής. Αλλαγές που πραγματοποιούνται στον δομικό σκελετό του μορίου βελτιώνουν σημαντικά τις υπάρχουσες βιολογικές δράσεις και μπορούν να αποτελέσουν φαρμακευτικά σκευάσματα όπως επίσης και η σύνθεση υβριδικών μορίων με βάση την κουμαρίνη. Η υβριδοποίηση αποτελεί την συνένωση γνωστών δραστικών μορίων προς παραγωγή νέων μορίων που μπορούν να αλληλεπιδράσουν με πολλαπλούς θεραπευτικούς στόχους ταυτόχρονα. Ένας τέτοιος φαρμακευτικός στόχος είναι η ακετυλοχολινεστεράση, ένζυμο υπεύθυνο για την κατάλυση της υδρόλυσης της ακετυλοχολίνης σε χολίνη και οξικό οξύ ενώ αποτελεί επίσης έναν από τους σημαντικότερους νευροδιαβιβαστές τόσο στο κεντρικό, όσο και στο περιφερικό νευρικό σύστημα. Η δράση του ενζύμου προκαλεί τον τερματισμό του σήματος της ακετυλοχολίνης και συμβάλλει στην ρύθμιση της χολινεργικής διαβίβασης, που υπό φυσιολογικές συνθήκες είναι επιθυμητή, ωστόσο η εκτεταμένη μείωση των επιπέδων ακετυλοχολίνης στον οργανισμό μπορεί να οδηγήσει σε προοδευτική νευροεκφυλιστική διαταραχή και μυασθένεια. Η αναστολή του συγκεκριμένου ενζύμου αποτελεί αποτελεσματική προσέγγιση για τη θεραπεία νευροεκφυλιστικών ή μυασθενικών νόσων. Σκοπός της παρούσας διπλωματικής εργασίας ήταν ο σχεδιασμός, η σύνθεση και ο χαρακτηρισμός νέων κουμαρινικών ενώσεων με νευροπροστατευτική δράση, ειδικά ως αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης αλλά και της βουτυρυλοχολινεστεράσης, μέσω αντιδράσεων τριών σταδίων. Αρχικά, μέσω συμπύκνωσης Knoevenagel συντέθηκαν οι αρχικές κουμαρίνες που αποτέλεσαν βάση για τη σύνθεση μίας σειράς παραγώγων ενώσεων. Έπειτα, μέσω πυρηνόφιλης υποκατάστασης Williamson στη θέση 8, συντέθηκαν αλκοξυ-παράγωγα. Τέλος, μέσω πυρηνόφιλης προσθήκης αμινών στο καρβονύλιο, τόσο στις κουμαρίνες όσο και στα αλκοξυ-παράγωγα, συντέθηκαν 11 νέα υβριδικά κουμαρινικά παράγωγα, των οποίων η ταυτοποίηση πραγματοποιήθηκε μέσω φασματοσκοπίας Πυρηνικού Μαγνητικού Συντονισμού ( 1H NMR).Τα υβριδικά κουμαρινικά παράγωγα μελετήθηκαν ως προς την ικανότητα αναστολής των ενζύμου της ακετυλοχολινεστεράσης και της βουτυρυλοχολινεστεράσης μέσω της τροποποιημένης μεθόδου του Ellman. Τα παράγωγα που παρήχθησαν παρουσίασαν σημαντικά μεγαλύτερη δράση όσον αφορά το ένζυμο της βουτυρυλοχολινεστεράσης. Ισχυρότερο αναστολέα αποτέλεσε η ένωση 5k, με ικανότητα αναστολής 66.61% και 100% για συγκέντρωση 100μΜ για την ακετυλοχολινεστεράση και τη βουτυρυλοχολινεστεράση αντίστοιχα. Επιπλέον υπολογίστηκε η τιμή IC50 για τα δύο ένζυμα ίση με 88.06μΜ και 13.09μΜ για την ακετυλοχολινεστεράση και τη βουτυρυλοχολινεστεράση αντίστοιχα. Τέλος, για τα δύο παράγωγα που παρουσίασαν βέλτιστη δράση (5k & 5g) πραγματοποιήθηκε πρόβλεψη των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων των νέων ενώσεων με τη χρήση υπολογιστικών εργαλείων. Τα αποτελέσματα της εφαρμογής του κανόνα των 5 του Lipinski, της πρόβλεψης της λιποφιλίας και της διαπερατότητας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού ήταν ενθαρρυντικά, καθώς και οι δύο ενώσεις είναι κατάλληλες για από του στόματος χορήγηση σε μελλοντικά φαρμακευτικά σκευάσματα.	el
heal.advisorName	Δέτση, Αναστασία	el
heal.committeeMemberName	Θεωδώρου, Θεώδωρος	el
heal.committeeMemberName	Χαμηλάκης, Στυλιανός	el
heal.academicPublisher	Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο. Σχολή Χημικών Μηχανικών. Τομέας Χημικών Επιστημών (I). Εργαστήριο Οργανικής Χημείας	el
heal.academicPublisherID	ntua
heal.numberOfPages	108 σ.	el
heal.fullTextAvailability	false