Στοχαστική μοντελοποίηση της λεμφαγγειογένεσης στον καρκίνο με τη χρήση του Cellurar Potts Model

Abstract

Η μετάσταση, η εξάπλωση των καρκινικών κυττάρων σε απομακρυσμένα όργανα, είναι η βασική αιτία θανάτου των ασθενών με καρκίνο. Συχνά τα λεμφαγγεία που εισβάλλουν στον αρχικό όγκο είναι αυτά που μεσολαβούν ώστε να γίνει η μετάσταση, ενώ η παρουσία καρκινικών κυττάρων στους περιφερειακούς του όγκου λεμφαδένες αποτελεί προγνωστικό δείκτη για μεταστάσεις. Έτσι, η κατανόηση της αλληλεπίδρασης μεταξύ της λεμφαγγειογένεσης - δηλαδή της δημιουργίας νέων λεμφαγγείων που σχετίζονται με την ανάπτυξη του όγκου- και της δημιουργίας νέων όγκων θα προσφέρει πολύτιμη γνώση για τους μηχανισμούς που ελέγχουν τη μεταστατική εξάπλωση του καρκίνου. Μάλιστα, ήδη έχουν προσδιοριστεί μοριακοί στόχοι που χρησιμοποιήθηκαν για να μπλοκάρουν τη λεμφαγγειογένεση και τη μετάσταση μέσω των λεμφαγγείων.

Η μοριακή ρύθμιση της λεμφαγγειογένεσης γίνεται μέσω μιας σειράς αυξητικών παραγόντων, όπως οι τυροσινικές κινάσες VEGF-C και VEGF-D, οι angiopoetins, οι νευροπιλίνες κ.ο.κ. Ένας άξονας που θεωρείται από τους βασικότερους εκ των πολλών μηχανισμών ρύθμισης της λεμφαγγειογένεσης είναι η σύνδεση του VEGF-C (αυξητικού παράγοντα εκκρινόμενου και φυσιολογικά αλλά και από τον όγκο) με τον υποδοχέα του VEGFR-3, που βρίσκεται στην επιφάνεια των λεμφικών ενδοθηλιακών κυττάρων. Στην παρούσα διπλωματική εργασία παρουσιάζεται ένα μοντελο της λεμφαγγειογένεσης με βάση τον άξονα VEGF-C/VEGFR3, βασισμένο στο κυτταρικό μοντέλο του Potts, και το οποίο αναπτύχθημε με το πρόγραμμα CompuCell3d. Τα μοντέλα που παρουσιάζονται, αν και απλά, αποτελούν τη βάση για την περαιτερω έρευνα πάνω στη μαθηματική/υπολογιστική μοντελοποίηση της λεμφαγγειογένεσης, που όπως αποδεικνύει η εκτεταμένη βιβλιογραφική έρευνα, είναι προς το παρόν ένα «ανέγγιχτο» πεδίο.

Metastasis, the spread of cancer cells to distant organs is the basic cause of death in cancer patients. Often, the lymph veins that invade the primary tumor are those who intervene so that the metastasis is done, and the presence of cancer cells in lymph nodes regional to the tumor is a prognostic marker for metastasis. Consequently, the understanding of the interplay between lymphangiogenesis –which is the creation of lymphatic veins which are associated with tumor growth- and the creation of new tumors will offer precious knowledge for the mechanisms that control the metastatic spread of cancer. Indeed, some molecular targets have already been determined and used as a blockade for lymphangiogenesis and metastasis through lymph veins. Molecular regulation of lymphangiogenesis is done through a series of growth factors, such as tyrosine kinases VEGF-C and VEGF-D, angiopoetins, neuropilins and so on. An axon which is considered to be the most important among the various mechanisms proposed is binding of VEGF-C to receptor VEGFR-3, which exists on the surface of lymph endothelial cells. In this diploma theses we present a model of lymphangiogenesis based on the VEGF-C/VEGFR3 axon, using Cellular Potts Model and CompuCell3d interface. The simulations presented are simple but can be the basis of further research on the mathematical/computational modelling of lymphangiogenesis, which, according to current litterature is till now an unexplored field.