Σχεδιασμός και σύνθεση νέων ετεροκυκλικών βιοδραστικών ενώσεων

Abstract

Στην παρούσα διπλωματική εργασία πραγματοποιήθηκε ο σχεδιασμός, η σύνθεση και η ταυτοποίηση νέων αναλόγων ετεροκυκλικών ενώσεων και συγκεκριμένα κινολινονών, ναφθυριδινονών και νέων υβριδικών ενώσεων που συνδυάζουν το δομικό σκελετό της κινολινόνης και του p-κουμαρικού οξέος στο ίδιο μόριο με στόχο τη μελέτη της βιοδραστικότητάς τους. Αρχικά, επετεύχθη η σύνθεση των καρβοξαμιδίων της Ν-μεθυλο- και της Ν- φαινυλο-4-υδροξυ-2-κινολινόνης της μορφής (Ι) (Σχήμα 1) τα οποία εμφανίζουν αξιόλογη συνδυασμένη αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση, όπως αυτές προσδιορίστηκαν με in vitro δοκιμασίες. Με βάση τα ενθαρρυντικά πρώτα αποτελέσματα, στόχο της παρούσας διπλωματικής εργασίας αποτέλεσε η σύνθεση, ο χαρακτηρισμός δομής και η αξιολόγηση της βιολογικής δράσης ενός νέου καρβοξαμιδίου της μορφής (ΙΙ) της Ν- μεθυλο-4-υδροξυ-2-κινολινόνης χρησιμοποιώντας την σερινόλη [2-αμινο-1,3- προπανοδιόλη, Η2ΝCH(CH2OH)2] ως πρωτοταγή αμίνη (Σχήμα 2). Επίσης παρασκευάστηκαν δύο νέα υβριδικά μόρια τα οποία συνδυάζουν στον ίδιο μοριακό σκελετό τη δομή της κινολινόνης και ένα φαινολικό οξύ (p-κουμαρικό οξύ). Τα νέα αυτά παράγωγα συντέθηκαν από τα αντίστοιχα αμινοαμίδια με αλειφατική αμίνη και τον ενεργό Ν-υδροξυηλεκτριμιδυλ-εστέρα του p-κουμαρικού οξέος (Σχήμα 3). Τα μόρια αυτά διαθέτουν διαφορετικό υποκαταστάτη (R=CH3, C6H5) στο ετεροκυκλικό άζωτο της θέσης 1 της κινολινόνης, δομικό χαρακτηριστικό που αναμένεται να διαφοροποιεί σημαντικά τη βιολογική δράση τους. Εν συνεχεία, ασχοληθήκαμε με τη σύνθεση νέας σειράς μορίων που περιέχουν το σύστημα συμπυκνωμένων δακτυλίων της ναφθυριδινόνης. Το σύστημα αυτό περιέχει έναν ετεροκυκλικό αρωματικό δακτύλιο και είναι βιοϊσοστερές της κινολινόνης (Σχήμα 4). Τα αποτελέσματα που προέκυψαν από τη συγκεκριμένη σύνθεση αποκάλυψαν μια επιλεκτικότητα των αλειφατικών αμινών να αντιδρούν με το καρβονύλιο της ακετυλο-ομάδας αντί για το αναμενόμενο καρβονύλιο του μεθυλεστέρα της θέσης 3.

In this diploma thesis the design, synthesis and structure identification of novel heterocyclic analogues of quinolinones and naphthyridinones and hybrid compounds possessing the quinolinone and p-coumaric acid skeletons in the same molecular framework was performed. Additionally , the bioactivity of selected compounds was studied via in vitro experiments. Initially, the carboxamides of N-methyl and N-phenyl-4-hydroxy-2-quinolinone of formula (I) (Scheme 1) were synthesized which showed remarkable combined antioxidant and anti-inflammatory activity, as determined by in vitro assays. Based on the encouraging results, the aim of this thesis was the synthesis, structural characterization and evaluation of biological activity of a new carboxamide of formula (II) using serinol [2-amino-1,3-propanediol, H2NCH (CH2OH)2] as a primary amine (Scheme 2). Moreover, two novel hybrid compounds encompassing the structure of quinolinone and a phenolic acid (p-coumaric acid) have been synthesized and characterized. These compounds were prepared from the corresponding aminoamides with aliphatic amine and the activated N-hydroxysuccinimidyl-ester of p-coumaric acid (Scheme 3). The new molecules possess different substituents on the heterocyclic nitrogen of position 1 of the quinolinone moiety, a structural feature that will possibly affect their bioactivity. In addition, we worked on the synthesis of new series of analogues which exhibit similar structure as quinolinones and consist of a naphthyridinone moiety and aliphatic amines, as substituents, as shown in Figure 4. The results obtained from this synthesis revealed a specificity of aliphatic amines to react with the carbonyl group of the acetyl moiety on position 1 instead of the expected carbonyl group of the methoxycarbonyl moiety on position 3.