Υπολογιστική Προσομοίωση, Αδρομερής Ανάλυση και Ρύθμιση της Δυναμικής Δικτύων Νευρώνων με Μεθόδους Χρονο-Βηματισμού για τη Συστηματική Μελέτη Νευρολογικών Δυσλειτουργιών

Abstract

Αποτελούμενος από περίπου 1011 νευρώνες και 1015 συνάψεις ο ανθρώπινος εγκέφαλος αποτελεί ένα μαζικά συνδεδεμένο δίκτυο με εξαιρετικά πολύπλοκη και άγνωστη, σε μεγάλο βαθμό, συμπεριφορά. Τα τελευταία χρόνια με την εξέλιξη τόσο των νευροαπεικονιστικών μεθόδων όσο και των μαθηματικών μοντέλων που προσομοιώνουν τη λειτουργία των νευρώνων, μας έχει δοθεί η δυνατότητα να ''παρατηρήσουμε'' και να αναλύσουμε κάποια στοιχεία της εγκεφαλικής λειτουργίας. Με τη χρήση των μεθόδων αυτών έχει διαπιστωθεί ότι η επίτευξη των νοητικών διεργασιών απαιτεί τη συνεργασία εξειδικευμένων περιοχών του εγκεφάλου η οποία συμβαίνει μέσω της συγχρονισμένης ενεργοποίησης και διασύνδεσης των νευρώνων μέσω πολύπλοκων δικτύων. Ταυτόχρονα με την εξέλιξη αυτή εγείρεται και η ανάγκη για ανάπτυξη και εφαρμογή νέων μαθηματικών εργαλείων για την εξαγωγή και την ανάλυση των καινούργιων πληροφοριών που προκύπτουν από τις μεθόδους αυτές. Στην παρούσα εργασία αναπτύξαμε ένα ολοκληρωμένο υπολογιστικό πλαίσιο που βασίζεται σε τεχνικές από τη θεωρία της μη-γραμμικής δυναμικής, την αριθμητική ανάλυση, την ανάλυση σημάτων, τη θεωρία των πολύπλοκων συστημάτων και την θεωρία της αυτόματης ρύθμισης. Η καινοτομία του έγκειται στις δυνατότητες που προσφέρει στη συστηματική μελέτη των μηχανισμών που υπόκεινται τόσο της φυσιολογικής νοητικής λειτουργίας όσο και των νευροψυχιατρικών δυσλειτουργιών. Πιο αναλυτικά αναπτύξαμε μία μέθοδο που στηρίζεται σε τεχνικές μη-γραμμικής δυναμικής και συγκεκριμένα στην τεχνική της συνάρτησης-οδηγού (template function) για την αυτόματη αναγνώριση της προκλητής δραστηριότητας του εγκεφάλου στη βάση κάθε πειραματικής επανάληψης (single-trial). Με χρήση της μεθόδου αυτής δείξαμε πως κωδικοποιείται μία απλή διεργασία απόφασης σε μαγνητοεγκεφαλογραφικά σήματα της οποίας τα χαρακτηριστικά εξηγούν ένα μέρος της στοχαστικότητας του λανθάνοντα χρόνου. Εν συνεχεία συνδυάζοντας την ανάλυση των καταγεγραμμένων σημάτων στο χώρο του χρόνου και των συχνοτήτων με την μέθοδο του συγχρονισμού φάσης ανάμεσα στις περιοχές του εγκεφάλου και την ανάλυση της δομής και οργάνωσης πολύπλοκων δικτύων μελετήσαμε τα λειτουργικά δίκτυα τα οποία αναδύονται από τη στιγμή της εμφάνισης του οπτικού ερεθίσματος έως την έναρξη της κίνησης κατά τη διάρκεια ενός απλού οπτικο-κινητικού πειράματος. Στα πλαίσια αυτής της διατρτιβής δώσαμε μία καινούργια ερμηνεία του φαινομένου του αποσυγχρονισμού φάσης προτείνοντας ότι ο αποσυγχρονισμός συγκεκριμένων λειτουργικών δικτύων αντανακλά την απενεργοποίηση τους που σχετίζεται με την επίτευξη της γνωσιακής δοκιμασίας. Δείξαμε ότι μόνο τα δίκτυα αποσυγχρονισμού στον α ρυθμό εμφανίζουν σταθερή στο χρόνο οργάνωση σε μονάδες (modular organization) η οποία έρχεται σε αναλογία με το μηχανισμό ενεργοποίησης και απενεργοποίησης των δικτύων ηρεμίας (resting state networks) κατά τη διάρκεια γνωσιακών δοκιμασιών. Η εφαρμογή της ίδιας μεθοδολογίας με σκοπό την αναγνώριση των δυναμικών μοτίβων της εγκεφαλικής λειτουργικής διασύνδεσης σε υγιή και επιληπτικά παιδιά κατά τη διάρκεια μίας γνωσιακής δοκιμασίας δρώσας μνήμης (working memory) ανέδειξε τις τοπολογικές διαφορές των αντίστοιχων λειτουργικών δικτύων στο θ και α ρυθμό. Τέλος χρησιμοποιώντας μεθόδους χρονο-βηματισμού κατασκευάσαμε το διάγραμμα διακλάδωσης του μαζικού νευρωνικού μοντέλου (neural mass model) Jansen-Rit και δείξαμε την ύπαρξη μιας τριδιάστατης αργής πολλαπλότητας πάνω στην οποία εξελίσσεται η δυναμική του συστήματος. Επιπλέον με χρήση της τεχνικής ''ξεπλύματος'' αβεβαιότητας (''wash-out'' filtering) σχεδιάσαμε συστήματα ρύθμισης για την σταθεροποίηση του συστήματος σε ασταθή σημεία ισορροπίας που χαρακτηρίζουν τη φυσιολογική λειτουργία του εγκεφάλου (όπως αυτό φαίνεται από την ανάπτυξη ενός μικροσκοπικού μοντέλου βασισμένου στις εξισώσεις Hodgkin-Huxley) χρησιμοποιώντας το δυναμικό μοντέλο ως ένα "black-box" προσομοιωτή.

Consisting of about 1011 neurons and 1015 synapses the human brain is a massively interconnected network that exhibits extremely complex and, largely, unknown behavior. In recent years, with the progress in the field of the neuroimaging techniques and the mathematical models that simulate the neuronal behavior, we have been given the opportunity to ''observe'' and analyze some elements of the brain function.The analysis has revealed that the accomplishment of cognitive tasks requires the cooperation of specialized brain areas which take place through the synchronized activation and interconnection of neurons via complex networks. As one, with the progress of these techniques has been raised the need for the development and application of new mathematical tools for exporting and analyzing the new information. In the present Thesis we developed a unified computational framework established on theories from the non-linear dynamics, numerical analysis, signal processing, complex systems and automatic control. Its innovation lies in the potential to model and analyze in a systematic way the emergent spatio-temporal dynamics of cognitive processing as well as the ones pertaining to neurological dysfunctions such as epilepsy. More precisely we developed a method based on techniques of non-linear dynamics, namely, on the technique of the template function, for the automatic detection of the brain evoked activity in single-trial recordings. With the use of this method we showed the decoding of a simple decision process in magnetoencephalographic recordings whose characteristics explain a part of the stochastic of reaction time. Subsequently, combining time-frequency analysis techniques with the phase synchrony between brain areas and graph theory measures, we constructed and analyzed the functional networks that emerge along the time interval from visual stimulus presentation to the time of movement response in a simple visuomotor task.Here we were able to put forward a novel interpretation of the phenomenon of phase scattering suggesting that the desynchronization of specific networks during task execution reflects the task-related deactivation of these networks. In this Thesis we also confirmed that only the task-negative desynchronization networks displayed a very prominent, stable in time, modular organization in analogy to the mechanism of anti-correlated modular organization pertaining to the properties and function of the coactivation and resting-state networks.The application of the same methodology with the aim of detecting characteristic dynamic patterns of functional brain connectivity in healthy and epileptic children during a working memory task highlighted the topological differences of the functional brain networks at θ and α band. Finally, using time-stepping techniques we constructed the bifurcation diagram of the celebrated Jansen-Rit neural mass model and we showed that the dynamics of the system evolve on a slow three dimensional manifold. Furthermore with the use of the ''wash-out'' uncertainty technique we stabilized the system in unstable fixed points that characterize the normal brain activity (as indicated by a detailed-biologically inspired networked model based on Hodgkin-Huxley equations) using the mathematical model as a ''black-box'' simulator.