Παρασκευή συστημάτων στερεών διασπορών φαρμακευτικών ουσιών σε κατάλληλους πολυμερικούς φορείς

Abstract

Η απορρόφηση δυσδιάλυτων φαρμακευτικών ουσιών που βρίσκονται σε κρυσταλλική μορφή, εξαρτάται κυρίως από το ρυθμό διαλυτοποίησής τους στον γαστρεντερικό αυλό. Συνήθως κατατάσσονται στην κατηγορία ΙΙ του βιοφαρμακευτικού συστήματος ταξινόμησης (Biopharmaceutical Classification System, BCS) και σχεδόν το 30-40% των ήδη γνωστών ενώσεων με φαρμακευτική δράση παρουσιάζουν τέτοια συμπεριφορά. Έτσι σημαντικές προσπάθειες γίνονται στην κατεύθυνση της επίλυσης του προβλήματος αυτού από ερευνητές και φαρμακευτικές εταιρίες. Επίσης, σημαντικό ενδιαφέρον για την φαρμακευτική τεχνολογία παρουσιάζει η ελεγχόμενη αποδέσμευση φαρμάκων για χρονικό διάστημα μέχρι 24 ώρες ώστε να περιοριστεί η ανάγκη λήψης πολλαπλών ημερήσιων δόσεων από τους ασθενείς. Στην παρούσα διπλωματική εργασία ασχοληθήκαμε και με τα δύο αυτά προβλήματα. Στόχος ήταν να αυξηθεί η διαλυτότητα της δυσδιάλυτης ένωσης Αριπιπραζόλη με την παρασκευή συστημάτων στερεών διασπορών και να παρασκευαστούν συστήματα ελεγχόμενης αποδέσμευσης της δραστικής ουσίας Τολτεροδίνη L-tartrate. Η Αριπιπραζόλη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της κατάθλιψης και της σχιζοφρένιας, ενώ η Τολτεροδίνη L-tartrate ενδείκνυται για την αντιμετώπιση της ακράτειας ούρων. Οι ενώσεις αυτές επιλέχθηκαν γιατί παρουσιάζουν σημαντικό τεχνολογικό και εμπορικό ενδιαφέρον. Για την παρασκευή των συστημάτων υψηλής διαλυτότητας και σταδιακής αποδέσμευσης χρησιμοποιήθηκε μια σχετικά νέα τεχνική για την φαρμακευτική τεχνολογία όπως είναι αυτή της εκβολής θερμού τήγματος (hot-melt extrusion, HME). Συγκρίνοντας με άλλες τεχνικές, η HME τεχνική επιβαρύνει λιγότερο το περιβάλλον (πραγματοποιείται απουσία διαλυτών), ενώ παράλληλα εμφανίζει το μικρότερο κόστος (λίγα παραγωγικά στάδια, συνεχής λειτουργία). Χρησιμοποιείται δικόχλιος ομόστροφος κοχλίας προκειμένου να εξασφαλιστούν συνθήκες ικανοποιητικής ανάμιξης. Τα προϊόντα της εκβολής ψύχονται σε θερμοκρασία περιβάλλοντος με ρεύμα ψυχρού αέρα. Για τα συστήματα στερεών διασπορών χρησιμοποιήθηκε μίγμα πολυ(βινυλικής πυρρολιδόνης) (PVP) και συμπολυμερούς πολυ(αιθυλενοξειδίου-προπυλενοξειδίου) με εμπορική ονομασία Poloxamer 188 σε περιεκτικότητες 95/5 και 90/10 w/w. Από τη μελέτη των στερεών διασπορών διαπιστώθηκε ότι αυξάνεται σημαντικά ο ρυθμός διάλυσης της Αριπιπραζόλης για όλες τις περιεκτικότητες του φαρμάκου (5, 10 και 20 wt%). Αυτό οφείλεται κυρίως στην καταστροφή της κρυσταλλικότητας της Αριπιπραζόλης η οποία λαμβάνει χώρα εξαιτίας της διάλυσης της δραστικής ουσίας στο τήγμα του πολυμερούς και στον σχηματισμό δεσμών υδρογόνου μεταξύ των δραστικών ομάδων του πολυμερούς και της ουσίας. Επίσης, αποδείχθηκε ότι η Αριπιπραζόλη δεν αμορφοποιήθηκε πλήρως, αλλά μέρος της παραμένει κρυσταλλικό στη νανο-κλίμακα. Τέλος, προέκυψαν διφασικά συστήματα στερεής διασποράς με κρυσταλλικές (Poloxamer 188) και άμορφες (PVP) περιοχές. Για την παρασκευή των συστημάτων ελεγχόμενης αποδέσμευσης χρησιμοποιήθηκε το φυσικό μίγμα πολυ(βινυλικού εστέρα) και πολυ(βινυλικής πυρρολιδόνης) 80/20w/w με την εμπορική ονομασία Kollidon SR καθώς και μίγμα αυτού με υδροξυπροπυλο-μεθυλοκυτταρίνη υψηλού ιξώδους (HPMC Κ100Μ) σε περιεκτικότητες 80/20 και 60/40 w/w. Από τη μελέτη του ρυθμού αποδέσμευσης της Τολτεροδίνης L-Tartrate διαπιστώθηκε ότι τα συστήματα αυτά εμφανίζουν μία διφασική κινητική. Αρχικά καταγράφεται απότομη αποδέσμευση της ουσίας, εξαιτίας της απουσίας στρώματος γέλης γύρω από τον πυρήνα αποδέσμευσης και στη συνέχεια μετά από 2-3 ώρες έχουμε μία ελεγχόμενη και σταδιακή αποδέσμευση της ουσίας αφού ο μηχανισμός ελέγχεται πλέον από τη διάχυσή της στο μέσο διάλυσης. Οι μελέτες διαλυτοποίησης έδειξαν ότι αύξηση της HPMC στην πολυμερική μήτρα οδηγεί σε αύξηση των ποσοστών αποδέσμευσης λόγω του μεγέθους των κρυστάλλων της δραστικής ουσίας, οι οποίοι έχουν αποκτήσει το μικρότερο δυνατό μέγεθος. Από την όλη μελέτη διαπιστώνεται ότι η τεχνική της εκβολής τήγματος και η χρήση του μίγματος πολυμερών PVP/Poloxamer 188 μπορούν να χρησιμοποιηθούν αποτελεσματικά για την επίλυση του προβλήματος της δυσδιαλυτότητας της Αριπιπραζόλης. Ωστόσο, με την τεχνική αυτή και τη χρήση του πολυμερούς Kollidon SR ή μίγματος αυτού με HPMC δεν μπορούν να παρασκευαστούν συστήματα ελεγχόμενης και σταδιακής αποδέσμευσης της Τολτεροδίνης L-tartrate.

The absorption of poorly water soluble drugs when presented in the crystalline state to the gastrointestinal tract is typically dissolution rate-limited, and these drugs according to BCS belong mainly to class II. Approximately 30-40% of drugs present such behavior. Thus, several studies have been reported by researchers and pharmaceutical industries in order to increase their dissolution rates. Furthermore, in some of these drugs, sustained release formulations (up to 24 hours) have gained increased interest for pharmaceutical industries as this dissolution profile can reduce the number of daily doses. In this thesis both of these issues have been detailed. The target was the enhancement of solubility of Aripiprazole (poorly water soluble drug) in the form of solid dispersions and the preparation of sustained release systems of Tolterodine L-tartrate. Aripirazole is indicated for the treatment of schizophrenia,depression and Tolterodine L-tartrate for the treatment of frequent urination, urgency or involuntary loss of urine. These drugs are selected due to their great technological and commercial interest. Hot-melt extrusion (HME), an almost new technique for the pharmaceutical industry is selected for the preparation of enhanced dissolution and sustained release systems. Compared with other techniques, HME has a lower environmental impact (absence of solvents) and reduced cost (few processing steps, continuous operation). In order to achieve satisfying mixing a twin screw co-rotating extruder is selected. The extrudates are cooled in environment temperature with a draft of cool air. For the solid dispersions of Aripiprazole a mixture of poly(vinyl pyrrolidone) (PVP) and Poloxamer 188 at the ratios 95/5 and 90/10 w/w is the proposed matrix. It was reported that the dissolution rate was extremely increased for all drug loads (5,10 and 20% wt). The construction of crystalline state of drug is responsible for this phenomenon as not only it is dissolved in the molten polymer, but also hydrogen bonds are formed between the functional groups of drug and polymeric matrix. Furthermore, is was proved that Aripiprazole wasn’t converted into the amorphous state completely but there are still some crystals in the nano-scale. In all systems enhanced dissolutions of Aripiprazole were found. For the preparation of sustained-release systems the polymers that are selected are the physical blend of poly(vinyl acetate) and poly(vinyl pyrrolidone) 80/20w/w with the brand name Kollidon SR and the mixture of this blend with the hydroxypropylmethyl-cellulose of high viscosity (HPMC K100M) at the ratios 80/20 and 60/40w/w. It was found that these systems show two steps kinetics. Initially, a burst effect takes place due to the absence of gel around the tablets. After the dissolution of 3-4 hours the drug is released gradually as the mechanism is diffusion controlled. The dissolution studies revealed that the addition of HPMC into the polymeric matrix leads to dissolution enhancement as in this case the drug particle size has been minimized significantly. From the whole study it can be said that the melt extrusion and the use of polymeric mixture PVP/Poloxamer 188 are indicated for the enhancement of poorly water solubility of Aripiprazole. However, this manufacturing technique and the presence of Kollidon SR and HPMC aren’t appropriate for the preparation of controlled release systems of Tolterodine L-tartrate.