Σχεδιασμός Παραγώγων Κουμαρινών με Ενδεχόμενη Βιολογική Δραστικότητα. Σύνθεση της 3-Βενζοϋλοκουμαρίνης και Ενώσεων Συναρμογής της με Zn(II), Cu(II). Φασματοσκοπική Μελέτη Δομής και Κρυσταλλογραφική Ανάλυση.

Abstract

Αντικείμενο της παρούσας Διπλωματικής Εργασίας αποτελεί ο σχεδιασμός, η σύνθεση και η μελέτη της δομής κουμαρινικών παραγώγων με ενδεχόμενη βιολογική δραστικότητα. Οι κουμαρίνες είναι ετεροκυκλικές ενώσεις που εντάσσονται στην κατηγορία των βενζοπυρονών. Ο δακτύλιος της κουμαρίνης συναντάται σε μεγάλο αριθμό φυσικών προϊόντων, τα οποία έχουν απομονωθεί και έχουν μελετηθεί εκτεταμένα λόγω των μοναδικών βιολογικών τους ιδιοτήτων. Έχει παρατηρηθεί πως η ικανότητα των ενώσεων αυτών να προσδένονται με μεταλλικά ιόντα, παρέχει επιπλέον δυνατότητες τροποποίησης των βιολογικών και φαρμακολογικών τους δράσεων. Στα πλαίσια του πειραματικού μέρους της παρούσας εργασίας πραγματοποιήθηκε, αρχικά, η σύνθεση της 3-βενζοϋλο-4-υδροξυκουμαρίνης. Για την παρασκευή της ένωσης αυτής εφαρμόστηκαν δύο μέθοδοι: η μέθοδος παρασκευής της με χρήση Ν-υδροξυηλεκτριμιδεστέρα , η οποία έχει εφαρμοστεί από την ομάδα, και η μέθοδος παρασκευής της με χρήση 1-υδροξυβενζοτριαζολοεστέρα, η οποία αποτελεί μία νέα μέθοδο. Αντίδραση-κλειδί των προτεινόμενων μεθοδολογιών αποτελεί η αντίδραση C-ακυλίωσης μεταξύ του ενεργοποιημένου ακετυλοσαλικυλικού οξέος και της κατάλληλης ένωσης ενεργού μεθυλενίου. Οι μεθοδολογίες αυτές περιλαμβάνουν την αποπρωτονίωση κατάλληλου ενεργού μεθυλενίου, την πυρηνόφιλη προσβολή του καρβονυλίου του Ν-υδροξυηλεκτριμιδεστέρα ή 1-υδροξυβενζοτριαζολοεστέρα αντίστοιχα και την ενδομοριακή κυκλοποίηση του ενδιάμεσου παραγώγου. Ο ρόλος του Ν-υδροξυηλεκτριμιδεστέρα και του 1-υδροξυβενζοτριαζολοεστέρα στις παραπάνω μεθόδους έγκειται στην ενεργοποίηση της καρβοξυλομάδας του ακετυλοσαλικυλικού οξέος, ώστε να μπορέσει να ακολουθήσει πυρηνόφιλη προσβολή του κατάλληλου ενεργού μεθυλενίου. Η δομή της 3-βενζοϋλο-4-υδροξυκουμαρίνης μελετήθηκε με φασματοσκοπία 1H NMR, IR, UV-Vis, με κυκλική βολταμετρία και κρυσταλλογραφική ανάλυση με ακτίνες Χ. Η 3-βενζοϋλο-4-υδροξυκουμαρίνη χρησιμοποιήθηκε ακολούθως ως υποκαταστάτης για τη σύνθεση ενώσεων συναρμογής της με Zn(II) και Cu(II) με αναλογία υποκαταστάτη:μεταλλικό ιόν 2:1,καθώς και για την πραγματοποίηση αντιδράσεων με tren. Οι αντιδράσεις αυτές αποτελούν νέες μεθόδους. Η δομή του συμπλόκου με Zn(II) ταυτοποίηθηκε με φασματοσκοπία 1H NMR, IR και κρυσταλλογραφική ανάλυση με ακτίνες Χ. Η κρυσταλλογραφική ανάλυση του συμπλόκου με Zn(II) έδειξε πως το μόριο είναι κεντροσυμμετρικό με τον ψευδάργυρο να βρίσκεται στο κέντρο της συμμετρίας. Η δομή του συμπλόκου με Cu(II) μελετήθηκε με IR, UV-Vis και με κυκλική βολταμμετρία. Όσον αφορά τις αντιδράσεις που πραγματοποιήθηκαν με tren, εκκρεμούν αναλύσεις για την ταυτοποίηση της δομής προϊόντων.

The theme of the present diploma thesis is the design, synthesis, as well as the structural elucidation of coumarin derivatives with potential biological activity. The coumarins are heterocyclic compounds that fall into the category of benzopyrones. The coumarin ring is found in many natural products, which have been isolated and studied extensively because of their unique biological properties. It is observed that the ability of these compounds to bind with metal ions, provides additional options of modifying their biological and pharmacological activities. The initial part of the experimental process of the present thesis deals with the application of the N-hydroxysuccinimide method and the N-hydroxybenzotriazole method in the synthesis of 3-benzoyl-4-hydroxycoumarin. The key- reaction of the proposed methodologies is the C-acylation reaction between a suitably functionalized salicylic acid and the appropriate active methylene compound. The proposed protocol involves the deprotonation of the active methylene compound, the nucleophilic attack at the carbonyl of the N-hydroxysuccinimide ester or N-hydroxybenzotriazole ester, respectively, and the intramolecular cyclization of the “intermediate” precursor affording the functionalized heterocycle bearing the coumarin nucleus. The structure of 3-benzoyl-4-hydroxycoumarin was studied by means of 1H NMR, IR, UV-Vis spectroscopy, cyclic voltammetry and X-ray crystallographic analysis. In addition, 3-benzoyl-4-hydroxycoumarin was used as a ligand for the synthesis of complexes with Zn (II) and Cu (II) with a ratio ligand:metal ion 2:1 ,as well as in a series of reactions with tren. The structure of the complex with Zn (II) was identified by means of 1H NMR, IR spectroscopy and X-ray crystallographic analysis. The crustallographic analysis of the complex with Zn (II) showed that the molecule is centrosymmetric and the Zn ion lies on a centre of symmetry. The structure of the complex with Cu (II) was studied by means of IR, UV-Vis spectroscopy and cyclic voltammetry. Regarding to the tren reactions, spectroscopy experiments are still in progress in order to identify the product structures.