Μοντελοποίηση και Έλεγχος Βιολογικών και Φυσιολογικών Συστημάτων

Abstract

Από χαμηλότερα επίπεδα οργάνωσης της ζωής (μοριακό, κυτταρικό, ιστικό) μέχρι το επίπεδο οργάνωσης των πολυκύτταρων ζωντανών οργανισμών και την πληθυσμιακή δυναμική, τα φυσιολογικά και βιολογικά συστήματα μπορούν να θεωρηθούν ως δυναμικά συστήματα, για τη μελέτη των οποίων η Θεωρία Συστημάτων και Ελέγχου μπορεί να παίξει σημαντικό ρόλο. Η φύση έχει τους δικούς της μηχανισμούς ελέγχου για τη διατήρηση της ομοιόστασης ενώ τεχνητές μέθοδοι ελέγχου χρησιμοποιούνται όταν η φυσική ισορροπία διαταράσσεται. Τέτοια συστήματα βρίσκονται στο στόχαστρο της παρούσας διατριβής. Το πρόβλημα της χορήγησης φαρμάκου είναι ουσιαστικά ένα πρόβλημα ελέγχου όπου ο στόχος είναι η διατήρηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου σε ορισμένα όργανα σε συγκεκριμένα επίπεδα ενώ η συγκέντρωση σε άλλα όργανα δεν πρέπει να ξεπερνά ορισμένες κρίσιμες τιμές ασφαλείας. Μεταβλητή εκ-χειρισμού είναι η ποσότητα ή ο ρυθμός της χορηγούμενης δόσης φαρμάκου και ελεγχόμενη μεταβλητή είναι η συγκέντρωση του φαρμάκου σε κάποιον ιστό ή όργανο. Ωστόσο, σε αντίθεση με τα περισσότερα συστήματα της μηχανικής, στα βιολογικά συστήματα, οι δυνατότητες παρέμβασης και εποπτείας είναι περιορισμένες. Επιπλέον, ο σχεδιασμός εφαρμόσιμων στρατηγικών χορήγησης από του στόματος πρέπει να λάβει υπόψη τους περιορισμούς στις συχνότητες χορήγησης και δειγματοληψίας (δηλ. πόσο συχνά ο ασθενής εξετάζεται από τον θεράποντα ιατρό). Οι περιορισμοί αυτοί συνθέτουν την εικόνα του προβλήματος και απαιτούν καινοτόμες θεωρητικές μεθόδους για την αντιμετώπισή τους. Η διατριβή ξεκινά με την εισαγωγή του Φίλτρου Πεπερασμένης Κρουστικής Απόκρισης στην Φαρμακοκινητική Μοντελοποίηση, προκειμένου να μοντελοποιηθεί η συσχέτιση ανάμεσα στη χορηγούμενη δόση με τη συγκέντρωση του φαρμάκου στα διαμερίσματα (όργανα) του οργανισμού που μας ενδιαφέρουν, χρησιμοποιώντας μόνο πειραματικά δεδομένα. Η τυπική αυτή μέθοδος της Θεωρίας Ελέγχου Ψηφιακών Συστημάτων, οδηγεί στη διαμόρφωση και επίλυση ενός προβλήματος βέλτιστου ελέγχου για την από του στόματος χορήγηση φαρμάκου. Η εισαγωγή ακέραιων μεταβλητών και η διαμόρφωση και επίλυση ενός κατάλληλου προβλήματος Ακέραιου Μαθηματικού Προγραμματισμού, παράγει λύσεις (δοσολογίες) που ικανοποιούν τους περιορισμούς της διαθεσιμότητας και της συχνότητας των δόσεων. Η προταθείσα μεθοδολογία επεκτείνεται στο στοχαστικό ανάλογό της όπου λαμβάνεται υπόψη η πληθυσμιακή αβεβαιότητα. Η μεθοδολογία εφαρμόζεται για τον υπολογισμό της βέλτιστης πολιτικής χορήγησης L-ντοπαμίνης σε ένα πληθυσμό πασχόντων από τη νόσο του Parkinson. Ερευνούμε επίσης τις δυνατότητες της φαρμακοκινητικής μοντελοποίησης με παραγώγους κλασματικής τάξης για την περιγραφή της κατανομής φαρμάκων σε συστήματα όπου εμπλέκεται ανώμαλη διάχυση, παγίδευση του φαρμάκου σε ιστούς ή άλλα φαινόμενα που αντιστοιχούν σε διεργασίες με μνήμη. Σχεδιάζουμε έναν κλασματικό ρυθμιστή PID για την ενδοφλέβια χορήγηση Αμιοδαρόνης -- έναν αντιαρρυθμικό παράγοντα -- και μελετάμε τα δυναμικά χαρακτηριστικά του κλειστού βρόχου στο πεδίο συχνότητας. Μελετήθηκε ακόμη και δόθηκε λύση σε μια σημαντική ανεπάρκεια των μεθόδων σχεδιασμού συστημάτων με δειγματοληψία υπό περιορισμούς: Ο συμβατικός σχεδιασμός ενός ελεγκτή στο διακριτό χρόνο για τέτοιου τύπου συστήματα είναι πιθανόν να οδηγήσει σε παραβίαση των περιορισμών στο συνεχή χρόνο. Χρησιμοποιώντας μεθόδους πολυτοπικής υπερπροσέγγισης συναρτήσεων αναδιαμορφώθηκε το πρόβλημα Προβλεπτικού Ελέγχου γι αυτά τα συστήματα. Η νέα αυτή μεθοδολογία σχεδιασμού ελεγκτών, εξασφαλίζει την ικανοποίηση των περιορισμών του συστήματος κάθε χρονική στιγμή και είναι μεγάλης σημασίας για προβλήματα χορήγησης φαρμάκου ώστε να αποφεύγονται ανεπιθύμητες ενέργειες. Στη συνέχεια μελετήθηκαν εξονυχιστικά τα Κρουστικά Δυναμικά Συστήματα ως προς τα σημεία ισορροπίας. Διαπιστώθηκε ότι οι τροχιές κρουστικών συστημάτων δεν μπορούν να σταθεροποιηθούν σε αυθαίρετα επιθυμητά σημεία γεγονός το οποίο θέτει σημαντικούς περιορισμούς στην αξιοποίησή τους σε προβλήματα χορήγησης φαρμάκου. Στην διατριβή αυτή μελετήθηκε η ισορροπία Γραμμικών Κρουστικών Συστημάτων ως προς δοσμένα σύνολα-στόχους και επεκτάθηκε κατάλληλα η έννοια του αναλλοίωτου συνόλου που είναι κεντρικής σημασίας για το σχεδιασμό ευσταθών Προβλεπτικών Ελεγκτών. Τέλος, αναπτύξαμε ένα κατανεμημένο υπολογιστικό δίκτυο το οποίο διευκολύνει την ανάπτυξη μοντέλων σχέσης μοριακής δομής και βιολογικών ιδιοτήτων στα πλαίσια του ευρωπαϊκού ερευνητικού προγράμματος OpenTox. Το OpenTox μας επιτρέπει να προβλέψουμε φαρμακοκινητικές παραμέτρους και συμβάλει στην εδραίωση μιας υπολογιστικής πλατφόρμας που είναι ιδιαίτερα χρήσιμη για το σχεδιασμό φαρμάκων. Η δραστηριότητα και τα ερευνητικά αποτελέσματα της διδακτορικής αυτή διατριβής κινήθηκαν σε μια διεπιστημονική περιοχή όπου συναντώνται η Μηχανική, η Φαρμακευτική Επιστήμη, η Ιατρική και η Βιολογία. Κατέδειξαν ότι η θεωρία Συστημάτων και Ελέγχου μπορεί να συνεισφέρει αποτελεσματικά στο σχεδιασμό και τη βελτιστοποίηση της διαδικασίας χορήγησης φαρμάκων, μιας ερευνητικής δηλαδή περιοχής στην οποία υπάρχουν σημαντικές ευκαιρίες ανάπτυξης, έρευνας και καινοτομίας.

The very low organisational levels of life (molecular, cellular, tissue) to the level of living organisms and up to population dynamics, can be considered to be dynamical systems for which Systems and Control Theory can play a crucial role. Nature has its own control systems to maintain the homoeostasis while man-made control systems can be employed for the treatment of diseases whenever this equilibrium is perturbed. Such artificial systems are in the focus of this dissertation. The problem of drug administration is purely a control problem where the target is to keep the drug concentration at certain organs in the body close to the desired therapeutic set-points while the concentration in other organs and tissues does not exceed certain safety limits. The manipulated variable is the administered dosage and the controlled variable is the concentration of the drug in some tissue or organ of the body. However, unlike most engineering systems, the human body is a system which we have limited monitoring and intervention capabilities for. In order to design meaningful administration policies one needs to limit the frequency of (oral) administration and feedback sampling (i.e. how often the patient visits the medical centre to check on the progress of their therapy). All these restrictions call for novel control methods and motivated our work. Standard methods stemming from Digital Systems Theory, such as the Finite Impulse Response (FIR) filter are introduced in Pharmacokinetic Modelling and are used for the first time to formulate and to solve an optimal control problem for the oral administration of drugs. An FIR model derived from experimental pharmacokinetic data is employed to correlate the administered dose with the concentration-time profiles of the drug in the compartments (organs) of the body. The introduction of integer variables and the formulation of an Integer Programming mathematical optimisation problem yields solutions (administration sequences) which satisfy the administration frequency and dose availability constraints. The proposed method is extended to account for the stochastic variant of the optimal control problem so that it can be used in practical applications where large populations of patients are to be treated. We use the proposed method to calculate the optimal administration course of L-dopa to a population of patients suffering from the Parkinson's disease. Next, we investigate how Fractional Dynamical Systems help us fathom the interplay among the main factors of drug distribution.They allow us to draw individualised concentration-time profiles and implement feedback settings to control the concentration of the administered drug. Fractional Dynamics are used by many authors to describe processes with memory such as drug distribution when anomalous diffusion and deep tissue trapping phenomena are involved. A Fractional-PID controller is designed for the i.v. administration of Amiodarone -- an anti-arrhythmic agent -- and the dynamical characteristics of the closed-loop system are studied in the frequency domain. We identified an inefficiency that arises when designing controllers for constrained systems in the discrete-time domain. It happens that when such a controller is applied to the actual (continuous-time) system, the constraints are in for violation. Designing controllers that satisfy the constraints is of high importance when it comes to drug administration in order to avoid toxic side-effects. Using methods of polytopic over-approximation of matrix-exponential functions we reformulate the sampled-data MPC problem so that the resulting closed-loop system satisfied the constraints. Linear Impulsive Control Systems have been extensively studied with respect to their equilibrium points which, in most cases, are no other than the origin. As a result the trajectory of the system cannot be stabilised to arbitrary desired points. This imposes a significant restriction towards their utilisation in drug administration. In this dissertation, we study the equilibrium of Linear Impulsive Systems in light of target-sets instead of the standard equilibrium point approach. We properly extend the notion of invariant sets which is crucial in designing asymptotically stable Model Predictive Controllers (MPC). Finally, a distributed computational network for building (Q)SAR models to predict biological endpoints was developed within the FP7-funded EU research project OpenTox. OpenTox enables us to predict pharmacokinetic parameters and contributes to establishing an integrated computer-aided drug design framework. Overall, the achievements of this dissertation generously contribute to this direction. At the meeting point of Medicine, Biology and Engineering there are unprecedented opportunities for research and innovation as Systems and Control Theory can help towards making the best out of a pharmaceutical compound.