In vitro συγκριτική μελέτη κιναζολινικών παραγώγων με απώτερο στόχο την χρήση τους στην ραδιοφαρμακευτική για απεικόνιση όγκων που υπερεκφράζουν τον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR)

Abstract

Ως ραδιοφάρμακο ορίζουμε κάθε φάρμακο το οποίο είναι επισημασμένο με ένα ή περισσότερα ραδιονουκλίδια (ραδιενεργά ισότοπα) και είναι έτοιμο προς χρήση για ιατρικούς σκοπούς. Τα ραδιοφάρμακα χρησιμοποιούνται κυρίως, στη διάγνωση διαφόρων ασθενειών και, σε μικρότερο ποσοστό, ως μέσα θεραπείας. Η χρήση τους εξαρτάται από τα ραδιοϊσότοπα με τα οποία είναι επισημασμένα. Χορηγούμενα στον οργανισμό, παρουσιάζουν εκλεκτική εντόπιση σε ένα όργανο ή ιστό του σώματος η οποία οφείλεται είτε στις βιολογικές ιδιότητες του ραδιοφαρμάκου είτε στην κατάλληλη φαρμακοτεχνική μορφή του φαρμάκου. Καθώς καθηλώνεται για μικρό ή μεγάλο χρονικό διάστημα στα διάφορα όργανα ή ιστούς μεταφέρει δόση ακτινοβολίας στο όργανο-στόχο. Η ακτινοβολία αυτή είτε δρα θεραπευτικά είτε ανιχνεύεται εξωτερικά με κατάλληλη ανιχνευτική διάταξη (σπινθηρογράφος ή γ-camera) και χρησιμεύει για τη μελέτη της μορφολογίας, της λειτουργικότητας του οργάνου, ή τον εντοπισμό τυχούσας βλάβης. Τα ραδιοφάρμακα της τελευταίας γενιάς είναι προϊόντα σχεδιασμού.Οι κιναζολίνες είναι μόρια που χρησιμοποιούνται ως χημειοθεραπευτικά φάρμακα σε ασθενείς που υπερεκφράζουν στους όγκους τους τον Υποδοχέα του Επιδερμικού Αυξητικού Παράγοντα (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR). Ο EGFR είναι μόριο που χρησιμοποιείται ευρέως στη στοχευμένη αντικαρκινική θεραπεία, καθώς υπερεκφράζεται σε πολλούς τύπους καρκίνου και τα σηματοδοτικά μονοπάτια που συνδέονται με αυτόν σχετίζονται άμεσα με μηχανισμούς κεντρικούς στη διαδικασία της καρκινογένεσης, όπως ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός, ο κυτταρικός κύκλος, η επιδιόρθωση του DNA, η απόπτωση, η μετάσταση κλπ. Ασθενείς που υπερεκφράζουν τον υποδοχέα παρουσιάζουν αντίσταση σε πολλές μορφές θεραπείας. Όταν η θεραπεία τους υπόκειται σε χημειοθεραπευτικά πρωτόκολλα με κιναζολινικά παράγωγα, έχει παρατηρηθεί κλινικά και εργαστηριακά ότι ανταποκρίνονται καλύτερα στην ακτινοθεραπεία. Πειραματικό μέρος. Στην παρούσα διπλωματική μελετήθηκαν 3 κιναζολινικά παράγωγα ως προς την κυτταροτοξικότητά τους και στην δράση τους στην κυτταρική επιβίωση με απώτερο στόχο τη χρήση τους ως βάσεις συνθέσεων νέων ραδιοφαρμάκων 99mTc για την απεικόνιση όγκων που υπερεκφράζουν τον EGFR. Στην μελέτη αυτή συνδυάστηκε και η δράση της ιοντίζουσας ακτινοβολίας καθώς, όπως προαναφέρθηκε, στην κλινική πρακτική οι δύο θεραπείες συνδυάζονται. Από τα τρία παράγωγα που μελετήθηκαν, αυτό που δεσμεύεται μη αντιστρεπτά με τον υποδοχέα δίνει τα καλύτερα αποτελέσματα στις συγκεκριμένες δοκιμασίες.

Theoretical part: Radiopharmaceuticals are defined as every radioactively labeled compound, which have one or numerous radionuclides (radioactive isotopes), and are ready to be used for medical purposes. Radiopharmaceuticals are mostly used in the diagnosis of several illnesses and, to a lesser extent, as remedies. Their use depends on the radionuclides with which they have been labeled. When administered, they exhibit an eclectic tracking of an organ or body tissue which is caused by either the biological qualities of the drug or its appropriate structure. As the drug remains for etheir a short or long period of time on the organ or tissue, it emits a radiation dose to the target organ. That radiation works either therapeutically or is externally detected with the appropriate scanning device (γ-camera/scintillator) and is used for examining the morphology of the organ or detecting possible damage. New generation radiopharmaceuticals are design products.Quinasolines are molecules used as chemotherapeutic drugs on patients whose tumors overexpress the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR). The EGFR is a vastly used molecule in targeted cancer treatment, since its over-expression is common in a number of cancer types and the signaling pathways connected to it are directly connected to central mechanisms of carcinogenesis, such as cell proliferation, cell cycle, DNA repairing, apoptosis, metastasis etc... Patients who over-express EGFR are resistant to several forms of treatment. However, when their treatment consists on chemotherapeutic protocols using quinasolinic compounds, it has been clinically and experimentally observed that they respond better to radiotherapy. Experimental part: Having as an ultimate goal their use as the fundamentals for synthesizing new radiopharmaceuticals 99mTc for tumor imaging of tumors that over-express EGFR, three quinasolinic compounds have been studied, regarding their cytotoxicity and their effect in cell survival. In this study has also been included the effect of ionizing radiation since, as mentioned earlier, the two treatments are combined in clinical practices. Out of the three compounds studied, the best results come from the one which binds irreversibly to the EGFR.