Σχεδιασμός και σύνθεση νέων υδροξυ κουμαρινικών αναλόγων με πιθανή αντιοξειδωτική, αντιφλεγμονώδη και αντικαρκινική δράση.

Abstract

Σκοπός της διεξαγόμενης εργασίας είναι η σύνθεση νέων υδροξυ κουμαρινικών αναλόγων και η μελέτη της πιθανής αντιοξειδωτικής, αντιφλεγμονώδους και αντικαρκινικής δράσης αυτών. Ειδικότερα, κατά τη διάρκεια εκπόνησης της εργασίας αυτής, σχεδιάστηκαν και συντέθηκαν ανάλογα των 5 και 7-υδροξυ-κουμαρινών που περιέχουν φαινυλο- και αλκυλο-υποκαταστάτες στις θέσεις 3 και 4 του βενζοπυρανικού δακτυλίου. Τα νέα παράγωγα, παρασκευάστηκαν μέσω αντιδράσεων συμπύκνωσης ενός φαινυλοξικού οξέος με μια κατάλληλα υποκατεστημένη 2-υδροξυ-ακετοφαινόνη σε βασικό περιβάλλον. Οι αντιδράσεις συμπύκνωσης περιελάμβαναν είτε ενεργοποίηση του φαινυλοξικού οξέος μέσω αντίδρασης χλωρίωσης του εκάστοτε οξέος, είτε σύνθεση κουμαρινών με ακετυλοξυ-υποκαταστάτη στη θέση 7 ή 5. Παρασκευάστηκαν συνολικά δεκαεννέα κουμαρινικά ανάλογα εκ των οποίων τα δώδεκα είναι νέες ενώσεις, οι οποίες περιλαμβάνουν ομάδες Βr ή OCH3 σε διάφορες θέσεις του δακτυλίου της θέσης 3. Προκειμένου, εν συνεχεία, να μελετηθούν εκτενέστερα οι σχέσεις δομής-δράσης, σχεδιάστηκαν δομικές τροποποιήσεις των νέων αναλόγων. Πραγματοποιήθηκαν αρχικά αντιδράσεις βρωμίωσης του μεθυλίου της θέσης 4 του βενζοπυρανικού δακτυλίου μέσω μηχανισμού ελευθέρων ριζών καθώς και αντιδράσεις αποπροστασίας των ακέτυλο και μεθόξυ ομάδων με κατάλληλα δομικά χαρακτηριστικά με ενδεχόμενη βιολογική δραστικότητα. Τα νέα αυτά παράγωγα στη συνέχεια, ελέγχθησαν ως προς την αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση τους παρουσιάζοντας αξιόλογα και ενθαρρυντικά αποτελέσματα για περαιτέρω μελέτη της σχέσης δομής – βιολογικής δράσης. Η ταυτοποίηση της δομής των νέων αυτών ενώσεων πραγματοποιήθηκε με φασματοσκοπικές μεθόδους (Φασματοσκοπία Πυρηνικού Μαγνητικού Συντονισμού NMR και Φασματοσκοπία Μάζας ESI – MS). Τα σημαντικότερα συμπεράσματα που προέκυψαν κατά την ολοκλήρωση της ερευνητικής διαδικασίας είναι :  Οι καλύτερες αποδόσεις και η απλή συνθετική πορεία παραγωγής των 5 και 7 υδροξυ κουμαρινών, μέσω της σύνθεσης των ακετυλοξυ-υποκαταστατών, σε σχέση με την μέθοδο σύνθεσης με τα χλωρίδια των φαινυλοξικών οξέων.  Το νέο παράγωγο 6d εμφάνισε την καλύτερη συνδυασμένη αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση, συγκρίσιμη ή και καλύτερη με αυτή των αντίστοιχων ενώσεων αναφοράς.  Η αξιολόγηση της αντκαρκινικής δράσης βρίσκεται υπό εξέλιξη.

The aim of the current work is the synthesis of novel hydroxy coumarin analogues and study their possible antioxidant, anti-inflammatory and anticancer activity. In particular, 5 and 7-hydroxy-coumarin analogues containing phenyl and alkyl substituents at positions 3 and 4 of the benzopyran ringwere designed and synthesized.The novel derivatives were prepared by condensation reactions of a phenylacetic acid or with an appropriately substituted 2-hydroxyacetophenone in a basic environment. Nineteen coumarin analogues were prepared in total among which twelve are new compounds which contain Br or OCH3 groups in various positions of the aromatic moiety of position 3. In order to obtain a better insight in the structure-activity relationships of the new compounds, structural modifications of new analogues were designed. Originally we performed bromination reactions on the methyl group on position 4 of the benzopyran ring via free radical mechanism and deprotection reactions of the methoxy and acetyl groups. The new derivatives were then tested for their antioxidant and anti-inflammatory activity. The results indicate that a number of the studied molecules possess promising combined activity. The identification of the structure of the novel compounds was performed by spectroscopic methods (NMR spectroscopy and Mass spectroscopy ESI - MS). The major conclusions can be summarized as: • The best yields and simple synthetic route output 5 and 7 hydroxy coumarins, were succeeded via the acetyloxy-substituents, compared with the method of the synthesis of phenylacetic acid chlorides. 4 • Compound 6d was found to possess the best combined antioxidant and antiinflammatory activity, comparable with the activity of the reference drugs respectively. • The study of anticancer activity of the compounds is currently underway.